Właściwości farmakokinetyczne leku Triplixam

Preparat Triplixam to złożony produkt leczniczy zawierający trzy substancje aktywne: peryndopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny), indapamid (diuretyk tiazydopodobny) oraz amlodypinę (bloker kanałów wapniowych). Podstawową cechą charakteryzującą farmakokinetykę tego leku jest brak istotnych interakcji między poszczególnymi składnikami podczas jednoczesnego podawania – substancje czynne zachowują swoje indywidualne właściwości farmakokinetyczne w porównaniu do podania każdej z nich oddzielnie.¹

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie i biodostępność

Peryndopryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie. Należy zaznaczyć, że peryndopryl stanowi prekursor leku, a jego aktywnym metabolitem jest peryndoprylat. Okres półtrwania samego peryndoprylu wynosi 1 godzinę. Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku jest spożycie pokarmu, które zmniejsza przemianę peryndoprylu do aktywnego peryndoprylatu. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie peryndoprylu z argininą doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza jest stosunkowo niewielki i wynosi 20%. Peryndoprylat wiąże się głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, przy czym stopień wiązania jest zależny od stężenia leku.³

Metabolizm

Peryndopryl jako prekursor leku podlega procesom metabolicznym, w wyniku których powstaje aktywny metabolit – peryndoprylat. Do krwiobiegu dociera 27% podanego peryndoprylu w postaci aktywnego peryndoprylatu. Metabolizm peryndoprylu prowadzi również do powstania 5 innych metabolitów, które są jednak nieaktywne farmakologicznie. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od podania leku.⁴

Eliminacja

Eliminacja peryndoprylatu następuje głównie drogą nerkową. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii.⁵

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka peryndoprylu wykazuje cechy liniowe – istnieje liniowa zależność pomiędzy zastosowaną dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają modyfikacji w określonych grupach pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku: wydalanie peryndoprylatu przebiega wolniej niż u osób młodszych.⁷
• Pacjenci z niewydolnością serca: podobnie jak u osób starszych, obserwuje się wolniejsze wydalanie peryndoprylatu.⁸
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: wolniejsze wydalanie peryndoprylatu wymaga dostosowania dawkowania w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek, ocenianego na podstawie klirensu kreatyniny.⁹
• Pacjenci dializowani: klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.¹⁰
• Pacjenci z marskością wątroby: u tych pacjentów klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę, jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie ulega redukcji, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest wymagana.¹¹

Farmakokinetyka indapamidu

Wchłanianie

Indapamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, w przybliżeniu po 1 godzinie od podania leku.¹²

Dystrybucja

Indapamid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi 79%.¹³

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania indapamidu w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Ta stosunkowo długa wartość determinuje możliwość dawkowania raz na dobę. Istotną cechą farmakokinetyczną indapamidu jest fakt, że pomimo długiego okresu półtrwania, podawanie wielokrotne nie prowadzi do kumulacji leku w organizmie. Eliminacja indapamidu zachodzi głównie przez nerki – 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Pozostałe 22% dawki jest wydalane z kałem, również jako nieaktywne metabolity.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

W przeciwieństwie do wielu innych leków, właściwości farmakokinetyczne indapamidu pozostają niezmienione u pacjentów z niewydolnością nerek, co stanowi istotną informację kliniczną.¹⁵

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i biodostępność

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po stosunkowo długim czasie – 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowita biodostępność amlodypiny jest wysoka i wynosi od 64% do 80%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożytego pokarmu.¹⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny jest znaczna i wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową leku. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w wysokim stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza.¹⁷

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, w wyniku których powstają nieaktywne metabolity. Wydalanie zachodzi głównie drogą nerkową – 10% macierzystego leku oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹⁸

Eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin. Ta właściwość farmakokinetyczna pozwala na stosowanie leku raz na dobę z zachowaniem stałego efektu terapeutycznego.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka amlodypiny ulega modyfikacji w określonych grupach pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku: czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych. Jednakże klirens amlodypiny u osób starszych wykazuje tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.²⁰
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca: u tych pacjentów obserwuje się zwiększenie zarówno pola pod krzywą stężenia leku w czasie, jak i okresu półtrwania w fazie eliminacji, które wzrastają proporcjonalnie do wieku pacjenta.²¹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u tych pacjentów są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby występuje zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC o około 40-60%.²²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników Triplixam