Właściwości farmakodynamiczne

Topiramat, substancja czynna produktu leczniczego Toramat, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowany jako „inne leki przeciwpadaczkowe” o kodzie ATC: N03AX11. Pod względem struktury chemicznej jest to monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym, co odróżnia go od innych dostępnych leków przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego topiramatu oraz jego efektywność w profilaktyce migreny nie został w pełni wyjaśniony. Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne przeprowadzone na hodowli neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy główne właściwości, które mogą warunkować przeciwpadaczkowe działanie tego leku:²

• Blokowanie kanałów sodowych – topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób zależny od czasu, co wskazuje na zdolność do blokowania zależnych od napięcia kanałów sodowych.³
• Modulacja receptorów GABA – topiramat zwiększa częstość aktywacji receptorów GABAA przez kwas γ-amino masłowy (GABA) oraz wzmacnia zdolność receptora GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Wskazuje to na nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Istotne jest, że działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin). Dodatkowo, w przeciwieństwie do barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych.⁴ Ze względu na odmienny profil działania przeciwpadaczkowego w porównaniu z benzodiazepinami, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA.⁵
• Wpływ na receptory glutaminianowe – topiramat hamuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA), nie wykazując przy tym widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie jest zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, przy czym minimalną aktywność obserwuje się dla stężeń od 1 μM do 10 μM.⁶

Warto również odnotować, że topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednakże jego działanie jest znacznie słabsze niż w przypadku acetazolamidu – znanego inhibitora anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁷

Farmakodynamika w badaniach przedklinicznych

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazał wyraźne działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Substancja ta była również skuteczna w różnych modelach padaczki u gryzoni, w tym:⁸

• w modelu spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
• w modelu napadów podobnych do napadów typu absence seizures (małe napady padaczki)
• w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
• w drgawkach wywołanych ogólnym niedotlenieniem

Co istotne, topiramat wykazuje jedynie nieznaczną zdolność do blokowania drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA.⁹

Interakcje farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na myszach dostarczyły interesujących obserwacji dotyczących jednoczesnego stosowania topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:¹⁰

• Synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe – obserwowane przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne – występujące w skojarzeniu z fenytoiną

Warto zauważyć, że w kontrolowanych badaniach klinicznych, gdzie stosowano terapię skojarzoną, nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a działaniem klinicznym. Ponadto, nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi.¹¹

Badania kliniczne

Napady typu „absence”

Przeprowadzono dwa małe badania kliniczne z pojedynczą grupą badaną u dzieci w wieku od 4 do 11 lat, skupiające się na ocenie skuteczności topiramatu w napadach typu „absence”:¹²

Monoterapia u pacjentów pediatrycznych z nowym lub niedawnym wystąpieniem padaczki

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie kliniczne oceniające wpływ topiramatu na wzrost, rozwój i mineralizację kości u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki. Badanie objęło 63 pacjentów, z czego 28 otrzymywało topiramat, a pozostali lewetyracetam jako grupę porównawczą.¹³

Wyniki badania wykazały:¹⁴

• Stały wzrost obserwowano w obu grupach leczonych
• W grupie topiramatu stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu
• Podobną tendencję zaobserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, ale nie była ona statystycznie istotna
• Zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie ani nie ograniczały leczenia

Należy podkreślić, że nie można wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających na otrzymane wyniki badania.¹⁵