Interakcje leku
Toramat 25 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Topiramat (substancja czynna produktu Toramat) wykazuje szereg interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te obejmują zarówno wpływ topiramatu na inne leki, jak i oddziaływanie innych substancji na jego farmakokinetykę i działanie terapeutyczne. ¹

Wpływ topiramatu na działanie innych leków przeciwpadaczkowych

Topiramat w większości przypadków nie zmienia stężeń innych leków przeciwpadaczkowych (LPP) w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek stanowią niektórzy pacjenci leczeni fenytoiną, u których może dojść do zwiększenia jej stężenia w osoczu. Prawdopodobnym mechanizmem jest hamowanie aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu CYP2C19. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia fenytoiny, u wszystkich pacjentów leczonych tym lekiem, u których występują objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. ²

Badania interakcji farmakokinetycznych u pacjentów z padaczką wykazały również, że dodanie topiramatu do terapii lamotryginą nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu w stanie stacjonarnym, przy dawkach topiramatu od 100 mg do 400 mg na dobę. Podobnie nie zaobserwowano zmian stężenia topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym podczas przerywania stosowania lamotryginy lub po jej odstawieniu. ³

Należy podkreślić, że topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19 i może wpływać na metabolizm innych substancji, które są metabolizowane przez ten enzym, takich jak: diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil czy omeprazol. ⁴

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na działanie topiramatu

Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. Podczas dodawania lub odstawiania tych leków w trakcie terapii topiramatem może być konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Proces ten powinien przebiegać stopniowo, aż do uzyskania odpowiedniej odpowiedzi klinicznej. ⁵

Natomiast kwas walproinowy nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń topiramatu w osoczu, więc nie ma konieczności dostosowywania dawki topiramatu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. ⁶

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15%); ** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów; ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu; NB = nie badano ⁷

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Digoksyna

W badaniu z pojedynczą dawką wykazano, że jednoczesne podanie topiramatu spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą stężenia (AUC) digoksyny w osoczu o 12%. Chociaż kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało w pełni ustalone, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy, gdy topiramat jest włączany lub odstawiany u pacjentów leczonych digoksyną. ⁸

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Jednoczesne stosowanie topiramatu z alkoholem lub innymi lekami działającymi hamująco na OUN nie było oceniane w badaniach klinicznych. Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania topiramatu z alkoholem lub z innymi lekami wpływającymi hamująco na OUN. ⁹

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z preparatami dziurawca zwyczajnego obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu wynikające ze zmniejszonego stężenia we krwi. Nie przeprowadzono jednak badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji. ¹⁰

Hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym

Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że topiramat stosowany w dawce od 50 do 200 mg na dobę jako jedyny lek przeciwpadaczkowy nie powodował istotnych statystycznie zmian w średniej ekspozycji na składniki doustnych leków antykoncepcyjnych (noretyndron i etynyloestradiol). Jednak w wyższych dawkach (od 200 mg do 800 mg na dobę) obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ekspozycji na etynyloestradiol (EE) — odpowiednio o 18%, 21% i 30%. ¹¹

U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne z topiramatem należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności antykoncepcji i zwiększenie częstości krwawień międzymiesiączkowych. Skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona nawet przy braku krwawienia międzymiesiączkowego. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne zaleca się stosowanie również mechanicznej metody antykoncepcji. ¹²

Lit

U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie wartości AUC litu o 18% podczas jednoczesnego podawania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym farmakokinetyka litu nie była zmieniona podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, natomiast wystąpiło zwiększenie układowej ekspozycji na lit o 26% po zastosowaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem zaleca się monitorowanie stężenia litu. ¹³

Rysperydon

Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawkach 250 mg i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie AUC w stanie stacjonarnym odpowiednio o 16% i 33%) rysperydonu. Jednak różnice w wartości AUC dla całej aktywnej frakcji rysperydonu nie były istotne statystycznie. U pacjentów otrzymujących topiramat w dawkach 250-400 mg/dobę łącznie z rysperydonem, działania niepożądane zgłaszano częściej (90%) niż przed włączeniem topiramatu (54%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: senność (27%), parestezje (22%) i nudności (18%). ¹⁴

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników wykazano, że po dodaniu HCTZ maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%. Kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest jednoznacznie określone, ale może być konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ nie uległy istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem. Zaobserwowano także zmniejszenie stężenia potasu w surowicy po podaniu topiramatu lub HCTZ, które było większe przy jednoczesnym stosowaniu obu leków. ¹⁵

Metformina

Wyniki badań wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu i metforminy, średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości AUC metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy klirens metforminy zmniejszył się o 20%. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego metforminy. Jednocześnie, po doustnym podaniu topiramatu łącznie z metforminą, klirens topiramatu ulega zmniejszeniu. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie parametrów kontroli cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub odstawiany. ¹⁶

Pioglitazon

W badaniu u zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15% bez zmian wartości Cmax,ss. Ponadto, stwierdzono zmniejszenie wartości Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego hydroksymetabolitu (odpowiednio o 13% i 16%) oraz aktywnego ketometabolitu (o 60% dla obu parametrów). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jednoznacznie określone, ale u pacjentów otrzymujących jednocześnie topiramat i pioglitazon zaleca się monitorowanie parametrów kontroli glikemii. ¹⁷

Glibenklamid

W badaniu u pacjentów z cukrzycą typu II wykazano zmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25% podczas stosowania jednocześnie z topiramatem. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-transhydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), również uległa zmniejszeniu odpowiednio o 13% i 15%. W przypadku dołączenia topiramatu do terapii glibenklamidem lub odwrotnie, należy dokładnie monitorować pacjentów w celu zapewnienia właściwej kontroli cukrzycy. ¹⁸

Inne rodzaje interakcji

Leki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami predysponującymi do kamicy nerkowej może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu zaleca się unikanie leków, które mogą tworzyć fizjologiczne środowisko sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych. ¹⁹

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez niej u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z tych leków. W większości przypadków wystąpienie objawów prowadziło do przerwania stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. ²⁰

Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano również hipotermię, określaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do poniżej 35°C, zarówno współistniejącą z hiperamonemią, jak i bez niej. To działanie niepożądane może wystąpić zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu jego dawki dobowej. ²¹

Warfaryna

U pacjentów leczonych jednocześnie topiramatem i warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Z tego powodu u tych pacjentów zaleca się regularne kontrolowanie wskaźnika INR. ²²

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu może prowadzić do nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Topiramat, jako lek przeciwpadaczkowy, wpływa na funkcje OUN, a alkohol dodatkowo wzmaga ten efekt. Może to skutkować zwiększoną sedacją, zaburzeniami koordynacji psychoruchowej, wydłużonym czasem reakcji oraz nasileniem innych objawów neurologicznych. ²³

Dodatkowo, alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane topiramatu, takie jak:

• Zaburzenia poznawcze i koncentracji
• Zawroty głowy i zaburzenia równowagi
• Senność i zmęczenie
• Nudności i dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Ze względu na brak systematycznych badań klinicznych dotyczących interakcji topiramatu z alkoholem oraz potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych, zdecydowanie nie zaleca się spożywania alkoholu podczas terapii topiramatem. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności unikania nawet niewielkich ilości alkoholu w okresie leczenia. ²⁴

Tabela interakcji z innymi produktami leczniczymi

Podsumowanie wyników dodatkowych badań interakcji farmakokinetycznych

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤15% zmiany) związku macierzystego; NB = nie badano; *DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem ²⁵