Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Tifay

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Tifay (teriflunomid) oraz w trakcie jej trwania niezbędne jest przestrzeganie określonych środków ostrożności i monitorowanie stanu pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku oraz zalecenia dla personelu medycznego¹.

Monitorowanie parametrów przed i w trakcie leczenia

Przed wdrożeniem terapii teriflunomidem konieczna jest ocena następujących parametrów²:

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej (AlAT/SGPT)
• Pełna morfologia krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczba płytek krwi

W trakcie leczenia należy regularnie monitorować³:

• Ciśnienie tętnicze krwi – okresowe pomiary
• Aktywność AlAT/SGPT – oznaczanie co najmniej co 4 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, następnie regularnie
• Morfologię krwi – w oparciu o występujące objawy kliniczne (np. infekcje)

W przypadku pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub stosujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki należy rozważyć dodatkowe monitorowanie. U tych pacjentów aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczana co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie minimum co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia terapii⁴.

Jeżeli wartość AlAT (SGPT) przekracza 2-3 razy górną granicę normy, badanie powinno być wykonywane co tydzień⁵.

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się długim okresem półtrwania i jest powoli eliminowany z osocza. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, choć ze względu na różnice osobnicze w klirensie substancji proces ten może trwać nawet do 2 lat⁶.

Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu. Jest ona szczególnie zalecana w przypadku⁷:

• Wystąpienia ciężkich działań niepożądanych
• Planowania ciąży
• Konieczności szybkiego wyeliminowania leku z organizmu

Do przyspieszonej eliminacji wykorzystuje się cholestyramię lub węgiel aktywowany⁸.

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które najczęściej występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia⁹.

Podczas terapii odnotowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia, jednak może ono wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu leku¹⁰.

Ryzyko podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów¹¹:

• Z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby
• Przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze
• Spożywających znaczne ilości alkoholu

Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji w przypadku¹²:

• Podejrzenia uszkodzenia wątroby
• Potwierdzonego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych przekraczającego trzykrotnie górną granicę normy (GGN)

Po przerwaniu leczenia badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz¹³.

Hipoproteinemia

Teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu¹⁴.

Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią, w tym z zespołem nerczycowym¹⁵.

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie mierzyć je okresowo¹⁶.

Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować zarówno przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, jak i w trakcie terapii¹⁷.

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem należy opóźnić rozpoczęcie leczenia teriflunomidem do czasu ustąpienia infekcji¹⁸.

W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu. Jednak ze względu na immunomodulacyjne działanie leku, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć¹⁹:

• Wstrzymanie stosowania teriflunomidu
• Ponowną ocenę korzyści i ryzyka przed ewentualnym wznowieniem leczenia
• W razie potrzeby – procedurę przyspieszonej eliminacji

Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy zakażeń²⁰.

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną²¹.

Reakcje ze strony układu oddechowego

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzoną w wywiadzie²².

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. Choroba ta może prowadzić do zgonu²³.

Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak²⁴:

• Uporczywy kaszel
• Duszność

mogą stanowić powód do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszych badań. W razie konieczności przerwania terapii, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku²⁵.

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania teriflunomidu zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowej²⁶.

Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi. Badanie morfologii podczas leczenia należy wykonywać w zależności od występujących objawów klinicznych, np. zakażeń²⁷.

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów²⁸:

• Z wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością
• Z zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia takich zaburzeń należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu²⁹.

W przypadku ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego oraz rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu³⁰.

Reakcje skórne

W związku ze stosowaniem teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, niekiedy zakończonych zgonem, w tym³¹:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczną martwicę rozpływną naskórka (TEN)
• Reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i/lub śluzówkowe (np. wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które budzą podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być natychmiast przerwane i należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu³².

W trakcie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. W takiej sytuacji można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy³³.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości osób po przerwaniu stosowania leku nastąpiła poprawa, jednak obserwowano różnorodne efekty końcowe – u niektórych pacjentów neuropatia ustępowała całkowicie, podczas gdy u innych jej objawy utrwalały się³⁴.

W przypadku potwierdzonej neuropatii obwodowej u pacjenta stosującego teriflunomid należy rozważyć przerwanie terapii i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji³⁵.

Szczepienia

Badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne³⁶.

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać podczas terapii teriflunomidem³⁷.

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane³⁸.