Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania teriflunomidu dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku, obejmując ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój młodych osobników. Dane te stanowią podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tifay zawierającego 14 mg teriflunomidu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania wielokrotnego doustnego podawania teriflunomidu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach (okres do 3 miesięcy), szczurach (okres do 6 miesięcy) oraz psach (okres do 12 miesięcy). Wyniki wskazały na określone narządy docelowe podlegające toksycznemu działaniu leku.²

Główne narządy docelowe narażone na toksyczne działanie teriflunomidu obejmowały:

• Szpik kostny – obserwowano zmiany w hematopoezie
• Narządy limfatyczne – stwierdzono zaburzenia funkcji układu odpornościowego
• Jamę ustną i przewód pokarmowy – wykazano zmiany w błonie śluzowej
• Narządy rozrodcze – odnotowano negatywny wpływ na funkcje reprodukcyjne
• Trzustkę – zaobserwowano zmiany w funkcjonowaniu

Dodatkowo zaobserwowano dowody na utleniające działanie teriflunomidu na czerwone krwinki. Badania wykazały szereg hematologicznych i immunologicznych skutków podawania leku, w tym niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi, leukopenię, limfopenię oraz zwiększoną podatność na zakażenia wtórne. Efekty te wiązano z działaniem teriflunomidu na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne.³

Istotną obserwacją jest fakt, że większość odnotowanych działań niepożądanych odzwierciedla podstawowy mechanizm działania teriflunomidu, czyli hamowanie podziału komórek. Warto podkreślić, że zwierzęta wykazują większą wrażliwość na działanie farmakologiczne, a tym samym na toksyczność teriflunomidu niż ludzie. W konsekwencji toksyczne działanie u zwierząt obserwowano przy dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym stosowanym u ludzi lub nawet niższych.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Ocena potencjału genotoksycznego teriflunomidu wykazała, że związek ten nie ma działania mutagennego w testach in vitro ani klastogennego w badaniach in vivo. Zaobserwowane działanie klastogenne w warunkach in vitro zostało uznane za pośredni efekt wynikający z zaburzenia równowagi puli nukleotydów, będącej skutkiem farmakologicznych właściwości hamowania enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Metabolit teriflunomidu, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w testach in vitro, jednak nie potwierdzono tych efektów w badaniach in vivo. Długoterminowe badania na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze teriflunomidu.⁶

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu teriflunomidu na rozrodczość wykazały złożony profil działania w zależności od płci i etapu rozwoju potomstwa. U samców szczurów, pomimo zaobserwowania niekorzystnego wpływu na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenia liczby plemników, teriflunomid nie wpływał na płodność badanych zwierząt. U potomstwa samców szczurów otrzymujących teriflunomid, które kojarzyły się z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych.⁷

Natomiast podawanie teriflunomidu samicom szczurów i królików podczas ciąży wykazało wyraźne działanie embriotoksyczne i teratogenne już przy dawkach, które mieszczą się w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teriflunomid podawany był samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji.⁸

Ocena ryzyka przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, które mogłoby mieć szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, wskazuje, że jest ono niewielkie. Szacuje się, że stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie pacjenta leczonego tym lekiem do osocza kobiety jest około 100 razy niższe niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.⁹

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalny toksyczny wpływ teriflunomidu na młode osobniki. W tym celu młodym szczurom podawano doustnie teriflunomid przez okres 7 tygodni, począwszy od odstawienia od matki aż do osiągnięcia dojrzałości płciowej. W badaniach tych nie wykazano niekorzystnego wpływu na:

• Wzrost i rozwój fizyczny
• Rozwój neurologiczny
• Zdolności uczenia się i pamięć
• Aktywność lokomotoryczną
• Rozwój płciowy
• Płodność

Obserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały jednak:¹⁰

• Niedokrwistość
• Zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej
• Zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T
• Znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG

Te objawy były generalnie zbieżne z obserwacjami poczynionymi w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Interesującą różnicą był zaobserwowany wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, którego nie odnotowano u dorosłych osobników. Znaczenie tej różnicy nie zostało jednoznacznie określone, jednak warto podkreślić, że wykazano całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak w przypadku większości innych obserwowanych zmian.¹¹

Ze względu na wysoką wrażliwość zwierząt na teriflunomid, narażenie młodych szczurów na działanie leku było niższe niż ekspozycja, na którą narażone są dzieci i młodzież przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD).¹²