Właściwości farmakokinetyczne leku Tifay (teriflunomid)

Charakterystyka farmakokinetyczna teriflunomidu obejmuje szereg procesów, którym podlega substancja czynna w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku Tifay zawierającego 14 mg teriflunomidu w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym teriflunomid wykazuje wysoką biodostępność wynoszącą około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Istotną cechą farmakokinetyczną teriflunomidu jest fakt, że pokarm nie wpływa w klinicznie istotny sposób na właściwości farmakokinetyczne substancji.²

Osiągnięcie stężenia stacjonarnego teriflunomidu jest procesem powolnym. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazano, że 95% stężenia w stanie stacjonarnym jest osiągane po około 100 dniach (3,5 miesiącach) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia) jest około 34-krotny, co wskazuje na znaczną kumulację leku w organizmie podczas długotrwałego stosowania.³

Dystrybucja w organizmie

Teriflunomid charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Wiąże się on głównie z albuminami. Dystrybucja leku zachodzi przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji po dożylnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 11 l, jednak wartość ta jest prawdopodobnie niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję substancji do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Metabolizm teriflunomidu zachodzi w stopniu umiarkowanym. W osoczu wykrywany jest wyłącznie teriflunomid jako jedyny składnik. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, podczas gdy utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Inne szlaki drugorzędne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Teriflunomid jest wydzielany głównie z żółcią do przewodu pokarmowego w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej poprzez sekrecję bezpośrednią. Substancja jest substratem transportera wyrzutu BCRP (ang. breast cancer resistance protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej.⁶

W ciągu 21 dni od podania, 60,1% dawki zostaje wydalone z organizmu, z czego 37,5% z kałem i 22,6% z moczem. Po zastosowaniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu, głównie w kale.⁷

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej teriflunomidu u zdrowych osób i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazano, że mediana okresu półtrwania (t_1/2z) wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Całkowity klirens teriflunomidu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosi 30,5 ml/h.⁸

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu opracowano procedury umożliwiające przyspieszenie jego eliminacji z organizmu. Zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego przyspiesza eliminację teriflunomidu z krążenia, prawdopodobnie poprzez przerwanie procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.⁹

Badania wykazały, że 11-dniowa procedura przyspieszonej eliminacji przy zastosowaniu następujących schematów:

• 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę
• 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę
• 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę

skutecznie przyspiesza eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia substancji w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej niż węgiel aktywowany.¹⁰

Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę, stężenie teriflunomidu w osoczu ulega zmniejszeniu:¹¹

Wybór konkretnej procedury eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę lub węgiel aktywowany. Procedura eliminacji nie musi trwać pełne 11 dni, chyba że istnieje potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹²

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na teriflunomid wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki doustnej w zakresie od 7 mg do 14 mg, co wskazuje na liniową farmakokinetykę substancji w tym zakresie dawkowania.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zależność od płci i wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych u zdrowych uczestników i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Do czynników tych należą: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Ich wpływ na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje jednak ograniczony (≤31%).¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg otrzymujących dawkę 14 mg raz na dobę, ekspozycja na teriflunomid w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.”>17}

U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i symulacji) prowadzi do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 14 mg raz na dobę.¹⁸

Zaobserwowano znaczne zróżnicowanie minimalnych stężeń teriflunomidu w stanie stacjonarnym między poszczególnymi osobami z grupy dzieci i młodzieży, podobnie jak u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹⁹