Profil bezpieczeństwa leku Tifay (teriflunomid) 14 mg

Teriflunomid, jako główny składnik aktywny leku Tifay 14 mg, wykazuje charakterystyczny profil działań niepożądanych, który został dokładnie zbadany w ramach licznych badań klinicznych. Ocena bezpieczeństwa obejmowała łącznie 2267 pacjentów przyjmujących teriflunomid, w tym 1112 pacjentów stosujących dawkę 14 mg raz na dobę, przez okres o medianie wynoszącej 672 dni. Badania te przeprowadzono w czterech kontrolowanych placebo próbach klinicznych oraz jednym badaniu porównawczym z aktywną kontrolą u dorosłych pacjentów z postaciami rzutowymi stwardnienia rozsianego (RMS)¹.

Należy podkreślić, że teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu, co ma istotne znaczenie przy przepisywaniu tego leku pacjentom ze stwardnieniem rozsianym (MS) ze względu na profil bezpieczeństwa leflunomidu stosowanego u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów².

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg należą: ból głowy (15,7%), biegunka (13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (15%), nudności (10,7%) oraz łysienie (13,5%). Te działania niepożądane miały najczęściej charakter łagodny lub umiarkowany, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia³.

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Łysienie

Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (z potencjalną zmianą struktury włosów lub bez) zostało zgłoszone u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg, w porównaniu do 5,1% pacjentów otrzymujących placebo. Charakterystycznie, w większości przypadków było to łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy, bez przypadków całkowitej utraty włosów. Łysienie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i ustępowało u zdecydowanej większości pacjentów (121 z 139 osób, co stanowi 87,1%) leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie leczenia z powodu łysienia dotyczyło jedynie 1,3% pacjentów w grupie przyjmującej teriflunomid 14 mg w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie placebo⁴.

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych obserwowano zmiany w aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Łagodne zwiększenie aktywności AlAT (≤3×GGN – górnej granicy normy) występowało częściej u pacjentów otrzymujących teriflunomid niż placebo. Jednak częstość występowania zwiększonej aktywności przekraczającej trzykrotność GGN oraz wartości wyższych była porównywalna w różnych grupach leczenia. Zwiększone wartości aktywności AlAT obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i normalizowały się po przerwaniu leczenia, choć czas powrotu do prawidłowego zakresu wahał się od kilku miesięcy do kilku lat⁵.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi

Teriflunomid może wpływać na ciśnienie tętnicze krwi. W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano, że:

• Skurczowe ciśnienie >140 mmHg występowało u 19,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo^{140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo”>6}
• Skurczowe ciśnienie >160 mmHg występowało u 3,8% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo^{160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo”>7}
• Rozkurczowe ciśnienie >90 mmHg występowało u 21,4% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo^{90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.”>8}

Zakażenia

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania ciężkich zakażeń w grupie pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg (2,7%) w porównaniu do grupy placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% pacjentów w obu grupach. Warto jednak podkreślić, że po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu opisywano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę, czasami o przebiegu śmiertelnym⁹.

Zaburzenia hematologiczne

Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w stosunku do wartości wyjściowych, głównie w zakresie neutrofili i limfocytów), chociaż bardziej znaczące spadki dotyczyły tylko niektórych pacjentów. Obniżenie średniej liczby białych krwinek następowało w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie stabilizowało się na niższym poziomie (mniejszym o <15% w porównaniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy<sup data-drug="Tifay" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (10.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa, obejmująca zarówno polineuropatię jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka), była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. W kluczowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej badaniami przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) w grupie przyjmującej teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 z 898 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo. W pięciu przypadkach neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg konieczne było przerwanie leczenia. Po zaprzestaniu terapii, u 4 z tych 5 pacjentów odnotowano powrót do zdrowia¹¹.

Nowotwory

Podczas badań klinicznych nie wykazano, aby stosowanie teriflunomidu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów złośliwych. Należy jednak pamiętać, że niektóre produkty lecznicze wpływające na układ immunologiczny mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, w szczególności zaburzeń limfoproliferacyjnych¹².

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związane z jego stosowaniem¹³.

Astenia

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów częstość występowania astenii wynosiła 2,2% w grupie teriflunomidu 14 mg, 1,6% w grupie teriflunomidu 7 mg i 2% w grupie placebo¹⁴.

Łuszczyca

Częstość występowania łuszczycy w badaniach kontrolowanych placebo wynosiła 0,4% w grupie teriflunomidu 14 mg, 0,3% w grupie teriflunomidu 7 mg i 0,3% w grupie placebo¹⁵.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu u dorosłych pacjentów rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Działania niepożądane związane z trzustką podczas leczenia teriflunomidem mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia naprawczego¹⁶.

Częstość występowania działań niepożądanych

Wpływ teriflunomidu na wątrobę – dane laboratoryjne

Jak pokazują dane z powyższej tabeli, łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, gdzie wartość AlAT jest mniejsza lub równa trzykrotnej wartości górnej granicy normy (GGN), występowało częściej w grupie leczonej teriflunomidem w porównaniu do placebo. Jednak częstość występowania wyższych wartości (>3 GGN) była porównywalna między grupami leczenia¹⁷.