Właściwości farmakodynamiczne
Tifay 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne teriflunomidu

Teriflunomid, substancja czynna leku Tifay, jest klasyfikowany jako lek immunosupresyjny selektywny (kod ATC: L04AA31). Jego właściwości farmakodynamiczne wynikają ze specyficznego mechanizmu działania oraz wpływu na układ immunologiczny i inne układy organizmu.¹

Mechanizm działania

Teriflunomid działa jako środek immunomodulujący o właściwościach przeciwzapalnych. Jego mechanizm działania opiera się na wybiórczym i odwracalnym hamowaniu aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku tego hamowania teriflunomid zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek zależnych od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie jest w pełni wyjaśniony, ale prawdopodobnie obejmuje on redukcję liczby limfocytów.²

Wpływ na układ immunologiczny

Badania kliniczne wykazały, że teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę wpływa na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi. Podczas badań kontrolowanych placebo obserwowano łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów poniżej 0,3 x 10⁹/L. Efekt ten występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, a następnie poziom limfocytów utrzymywał się na stałym poziomie aż do zakończenia leczenia.³

Wpływ na odstęp QT

W dokładnych badaniach QT kontrolowanych placebo przeprowadzonych na zdrowych uczestnikach teriflunomid nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu z placebo. Przy średnich stężeniach stacjonarnych największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) wynoszącej 6,45 ms.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

U pacjentów leczonych teriflunomidem obserwowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid. Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a nie ze zmianami czynności kłębuszków.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych – TEMSO i TOWER, które oceniały teriflunomid podawany raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO uczestniczyło 1088 pacjentów z RMS, którzy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=366), 14 mg (n=359) lub placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie MS według kryteriów McDonald (2001), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji oraz doświadczyli przynajmniej 1 rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat poprzedzających badanie.⁷

Przed włączeniem do badania wynik pacjentów w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, ale badana populacja obejmowała również podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%) lub postępująco-rzutową postacią choroby (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik >3,5. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku, a większość pacjentów (73%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. ^{3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.”>8}

Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania.⁹

Badanie TOWER

W badaniu TOWER wzięło udział 1169 pacjentów z RMS, którzy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=408), 14 mg (n=372) lub placebo (n=389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie MS według kryteriów McDonald (2005), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji oraz doświadczyli przynajmniej 1 rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat poprzedzających badanie.¹⁰

Przed włączeniem do badania wynik pacjentów w skali EDSS wynosił ≤5,5. Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, ale badana populacja obejmowała również podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%) lub postępująco-rzutową postacią choroby (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat, a większość pacjentów (67,2%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.^{3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.”>11}

Główne wyniki badań TEMSO i TOWER

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 w porównaniu do placebo
⁽¹⁾ BOD: Nasilenie choroby (ang. Burden of disease): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w mL.

<sup data-drug="Tifay" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TEMSO, Badanie TOWER, N Kliniczne punkty końcowe Teriflunomid 14 mg 358 363. Placebo Teriflunomid 14 mg 370 388. Placebo. Roczna częstość występowania rzutów 0,37 0,54 0,32 0,50. Różnica ryzyka (CI95%) Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu Współczynnik ryzyka (CI95%) Procent progresji -0,17 (-0,26; -0,08)*** 56,5% 45,6% 0,72 (0,58; 0,89)** -0,18 (-0,27; -0,09)**** 57,1% 46,8% 0,63 (0,50; 0,79)****. niepełnosprawności utrzymującej się przez 3 miesiące w 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%. Współczynnik ryzyka (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)* 16. Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%. Współczynnik ryzyka (CI95%) MRI-punkty końcowe Zmiana w 108. tygodniu w BOD(1) Zmiana procentowa w stosunku do placebo Średnia ilość zmian 0,75 (0,50; 1,11) 0,72 2,21 67%*** 0,84 (0,53; 1,33) ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108. tygodniu Zmiana w stosunku do placebo (CI95%) 0,38. -0,80 (-1,20; -0,39)**** 1,18 Nie były mierzone. Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan Zmiana procentowa w stosunku do placebo (CI95%) 0,75 2,46 69%, (59%; 77%)****. **** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p12

Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby

W badaniu TEMSO zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby (n=127). Ze względu na plan badania, dużą aktywność choroby określono liczbą dwóch lub więcej rzutów w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczących badania MRI.¹³

Brakuje dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu, lub pacjentów mających niezmieniony lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku, w porównaniu do poprzednich 2 lat.¹⁴

Badanie TOPIC

Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klinicznego (rzut). W badaniu wzięło udział 618 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=205), 14 mg (n=216) lub placebo (n=197).¹⁵

Wyniki badania wykazały, że ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teriflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teriflunomidu w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS), w tym we wczesnych stadiach choroby z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni.¹⁶

Badanie TENERE

W badaniu TENERE porównywano skuteczność teriflunomidu ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 mikrogramów trzy razy w tygodniu) u 324 zrandomizowanych pacjentów. Minimalny czas trwania leczenia wynosił 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Głównym punktem końcowym było ryzyko niepowodzenia, definiowane jako potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia – cokolwiek wystąpiło jako pierwsze.¹⁷

Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%), a przyczynami były: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), inny powód (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%). W grupie otrzymującej interferon beta-1a leczenia zaprzestało 30 ze 104 pacjentów (28,8%), a przyczynami były: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8%) i brak zgodności z protokołem (1%).¹⁸

Teriflunomid w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Szacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu, wyniósł 41,1% w grupie teriflunomidu i 44,4% w grupie interferonu beta-1a (p=0,595).¹⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badanie EFC11759/TERIKIDS

Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującym przebiegiem stwardnienia rozsianego. W badaniu oceniano teriflunomid podawany raz na dobę (w dawce dostosowanej tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a następnie przeprowadzono otwarte badanie kontynuacyjne.²⁰

Wszyscy uczestnicy badania mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne leczenie.²¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Dodatkowo analizowano czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Ta analiza wrażliwości została wstępnie zdefiniowana, ponieważ obejmowała zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI, kwalifikujące do przejścia do okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby.²²

W badaniu wzięło udział 166 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Przed badaniem wynik w skali EDSS wynosił ≤5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępujący przebieg stwardnienia rozsianego ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym.²³

Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teriflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo (26%) niż w grupie otrzymującej teriflunomid (13%).²⁴

Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając jednak istotności statystycznej (p=0,29). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04).²⁵

Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu (p=0,0006). W analizie post-hoc, po skorygowaniu o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych, zmniejszenie to wynosiło 34% (p=0,0446). Dodatkowo teriflunomid zmniejszył liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p<0,0001).<sup data-drug="Tifay" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p 26

Wyniki kliniczne z badania TERIKIDS

*p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 w porównaniu do placebo
Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania (ang. end of treatment, EOT).

<sup data-drug="Tifay" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="EFC11759 populacja ITT Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57). Kliniczne punkty końcowe Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu Współczynnik ryzyka (95% CI) Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI, Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysoka aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu Współczynnik ryzyka (95% CI) Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI Skorygowana liczna nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych Estymacja (95% CI) Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych Ryzyko względne (95% CI) Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych. 0,39 (0,29, 0,48) 0,30 (0,21, 0,39). 0,66 (0,39, 1,11)^. 0,51 (0,41, 0,60) 0,38 (0,29, 0,47). 0,57 (0,37, 0,87)*. 4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46). 0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45, 0,99)*. 0,53 (0,36, 0,68) 0,39 (0,30, 0,52). 0,72 (0,58, 0,82). 0,56 (0,42, 0,68). 10,52 (4,71, 23,50) 5,37 (2,84, 10,16). ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu Estymacja (95% CI) Ryzyko względne (95% CI) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70). 0,25 (0,13, 0,51)*** ^p≥0,05 w porównaniu do placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p27

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z referencyjnym produktem leczniczym zawierającym teriflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego.²⁸