Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, substancja czynna leku TIFAY, wykazuje liczne interakcje z innymi lekami, które wynikają głównie z jego wpływu na enzymy metabolizujące oraz białka transportowe. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do zmniejszenia stężenia teriflunomidu w organizmie, jak i do zmiany farmakokinetyki innych jednocześnie stosowanych leków. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmów interakcji oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania teriflunomidu z innymi preparatami.¹

Interakcje farmakokinetyczne wpływające na teriflunomid

Induktory cytochromu P450 i białek transportowych mogą znacząco obniżać stężenie teriflunomidu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silny induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz transporterów P-gp i BCRP) w dawce 600 mg dziennie przez 22 dni powoduje około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Podobny efekt mogą wywoływać inne silne induktory enzymatyczne, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z wymienionymi lekami.²

Cholestyramina i węgiel aktywowany powodują szybkie i znaczące zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu. Mechanizm tego działania polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub bezpośrednim usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania teriflunomidu z cholestyraminą lub węglem aktywowanym, chyba że celem jest przyspieszenie eliminacji teriflunomidu z organizmu.³

Wpływ teriflunomidu na farmakokinetykę innych leków

Teriflunomid jako inhibitor CYP2C8 może zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane przez ten enzym. Badania wykazały, że wielokrotne podawanie teriflunomidu prowadzi do zwiększenia maksymalnego stężenia repaglinidu (Cmax) 1,7-krotnie oraz pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) 2,4-krotnie. Wskazuje to na hamujący wpływ teriflunomidu na aktywność enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon oraz rozyglitazon, powinny być stosowane z ostrożnością podczas terapii teriflunomidem.⁴

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne przejawia się zwiększeniem stężenia ich składników w osoczu. Stosowanie teriflunomidu prowadzi do wzrostu wartości Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy). Chociaż interakcja ta nie powinna negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy ją uwzględnić przy wyborze lub modyfikacji terapii hormonalnej u pacjentek leczonych teriflunomidem.⁵

Teriflunomid jako induktor CYP1A2 może zmniejszać stężenie leków metabolizowanych przez ten enzym. Wielokrotne podawanie teriflunomidu powoduje zmniejszenie Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%. Sugeruje to, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez CYP1A2, takich jak duloksetyna, alosetron, teofilina czy tyzanidyna, ponieważ teriflunomid może zmniejszać ich skuteczność terapeutyczną.⁶

Interakcja z warfaryną wymaga szczególnej uwagi. Chociaż teriflunomid nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że nie jest on inhibitorem ani induktorem CYP2C9, to jednak zaobserwowano 25% zmniejszenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu i warfaryny w porównaniu do monoterapii warfaryną. Z tego względu zaleca się dokładne monitorowanie wartości INR podczas jednoczesnego stosowania tych leków.⁷

Teriflunomid jako inhibitor OAT3 (transportera anionów organicznych 3) może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami tego transportera. Stwierdzono, że wielokrotne podawanie teriflunomidu prowadzi do zwiększenia Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy). Sugeruje to inhibicyjny wpływ teriflunomidu na OAT3 in vivo. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat oraz zydowudyna.⁸

Wpływ na substraty BCRP i/lub OATP1B1/B3 (polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3) jest istotny klinicznie. Zaobserwowano zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnym podaniu teriflunomidu. Mimo zwiększonego stężenia rozuwastatyny w osoczu nie stwierdzono wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Niemniej jednak zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50% podczas jednoczesnego stosowania z teriflunomidem. Ostrożność należy zachować również przy stosowaniu innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny), a także metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu i ryfampicyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie teriflunomid i wymienione leki należy monitorować objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze i rozważyć zmniejszenie ich dawki.⁹

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Teriflunomid może wchodzić w interakcje z alkoholem etylowym na poziomie metabolicznym, co może potencjalnie prowadzić do zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności. Dodatkowo, zarówno teriflunomid jak i alkohol mogą powodować niezależnie od siebie uszkodzenie wątroby, co przy jednoczesnym stosowaniu może prowadzić do nasilenia tego działania niepożądanego.

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii teriflunomidem może również wpływać na skuteczność leczenia poprzez modulowanie aktywności układu immunologicznego. Ponadto alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane teriflunomidu, takie jak zawroty głowy, zmęczenie czy senność, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wypadków i urazów.

W związku z powyższym zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia teriflunomidem. Pacjentów należy poinformować o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym stosowaniem teriflunomidu i alkoholu oraz zalecić zachowanie szczególnej ostrożności.

Tabela interakcji leku TIFAY (teriflunomid)