Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Temsirolimus Accord może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, które należy uwzględnić w procesie leczenia pacjentów. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych rodzajów interakcji z podziałem na grupy leków.¹

Interakcje z inhibitorami kinaz tyrozynowych

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie temsirolimusu z sunitynibem. Kombinacja tych leków wykazuje znaczącą toksyczność, która wymaga ograniczenia dawki. W badaniu klinicznym fazy 1, u 2 z 3 pacjentów otrzymujących temsirolimus dożylnie w dawce 15 mg tygodniowo oraz sunitynib doustnie w dawce 25 mg na dobę (w schemacie: 28 dni podawania, następnie dwutygodniowa przerwa) zaobserwowano poważne działania niepożądane. Wśród nich wymienia się wysypkę rumieniową plamisto-grudkową stopnia 3. i/lub 4., dnę i/lub zapalenie tkanki łącznej o nasileniu wymagającym hospitalizacji. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych dwóch leków.²

Interakcje z inhibitorami ACE i blokerami kanałów wapniowych

Istotnym zagadnieniem klinicznym jest zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego stosowania temsirolimusu lub innych inhibitorów mTOR z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i/lub antagonistami kanału wapniowego. Należy zauważyć, że obrzęk naczynioruchowy może wystąpić jako reakcja opóźniona, nawet do dwóch miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Przykładami inhibitorów ACE, które mogą wchodzić w interakcje z temsirolimusem, są ramipryl, a wśród blokerów kanału wapniowego – amlodypina.³

Interakcje z substancjami wpływającymi na cytochrom CYP3A

Substancje indukujące metabolizm CYP3A

Jednoczesne podanie temsirolimusu z ryfampicyną, która jest silnym induktorem cytochromu CYP3A4/5, prowadzi do istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych. Stężenie maksymalne (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) samego temsirolimusu nie ulegają znaczącym zmianom, natomiast obserwuje się znaczące zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych jego aktywnego metabolitu – syrolimusu. Cmax syrolimusu zmniejsza się o 65%, a AUC o 56% w porównaniu do stosowania samego temsirolimusu. Ze względu na powyższe zmiany należy unikać równoczesnego stosowania substancji indukujących cytochrom CYP3A4/5, takich jak:⁴

• karbamazepina
• fenobarbital
• fenytoina
• ryfampicyna
• ziele dziurawca

Substancje hamujące metabolizm CYP3A

Inhibitory cytochromu CYP3A4 mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu temsirolimusu – syrolimusu. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podanie temsirolimusu w dawce 5 mg z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) nie wpływa znacząco na Cmax i AUC samego temsirolimusu, natomiast powoduje 3,1-krotny wzrost AUC syrolimusu oraz 2,3-krotny wzrost sumarycznego AUCsum (temsirolimusu i syrolimusu łącznie) w porównaniu do podawania samego temsirolimusu.⁵

Wpływ na stężenie niezwiązanego syrolimusu może być jeszcze większy ze względu na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Efekt ten może być bardziej nasilony przy stosowaniu temsirolimusu w wyższych dawkach, np. 25 mg. W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania temsirolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:⁶

• nelfinawir
• rytonawir
• itrakonazol
• ketokonazol
• worykonazol
• nefazodon

Także jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 wymaga zachowania szczególnej ostrożności, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących temsirolimus w dawce 25 mg. U pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg, należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, takich jak:⁷

• diltiazem
• werapamil
• klarytromycyna
• erytromycyna
• aprepitant
• amiodaron

Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2D6 lub CYP3A4/5

W badaniach klinicznych wykazano, że temsirolimus w dawce 25 mg nie ma istotnego wpływu na stężenie dezypraminy, która jest substratem CYP2D6. U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy nie uległo zmianie po podaniu temsirolimusu w tej dawce. Również u 36 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), w tym u 4 pacjentów o słabym metabolizmie, oceniono wpływ temsirolimusu podawanego w pojedynczych dawkach 175 mg i 75 mg na hamowanie CYP2D6. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała istotnego klinicznie wpływu na AUC i Cmax substratu CYP2D6.⁸

Natomiast wpływ temsirolimusu w wyższych dawkach (175 mg i 75 mg) na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został bezpośrednio zbadany w warunkach klinicznych. Jednak badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby oraz modelowanie farmakokinetyczne wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsirolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5. Dlatego przy stosowaniu wysokich dawek temsirolimusu (175 mg) należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego podawania z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5, zwłaszcza jeśli mają one wąski przedział terapeutyczny.⁹

Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P

Temsirolimus wykazuje zdolność do hamowania transportu substratów glikoproteiny-P (P-gp), co potwierdzono w badaniach in vitro (IC50 = 2 µM). Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań klinicznych dotyczących bezpośrednich interakcji z substratami P-gp, wstępne wyniki badania fazy 1 dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (25 mg) i temsirolimusu (20 mg) sugerują zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹⁰

W związku z tym, jeśli temsirolimus jest podawany równocześnie z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P, należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów w celu wczesnego wykrycia potencjalnych działań niepożądanych. Do substratów P-gp, które mogą wchodzić w interakcje z temsirolimusem, należą:¹¹

• digoksyna
• winkrystyna
• kolchicyna
• dabigatran
• lenalidomid
• paklitaksel

Interakcje z substancjami amfifilowymi

Temsirolimus był wiązany z występowaniem fosfolipidozy u szczurów, choć nie zaobserwowano tego zjawiska u myszy, małp ani u pacjentów leczonych tym lekiem. Istnieje jednak teoretyczna możliwość, że równoczesne podawanie temsirolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia toksyczności płucnej o charakterze amfifilowym. Do substancji amfifilowych, które mogą potencjalnie wchodzić w interakcje z temsirolimusem, należą m.in.:¹²

• amiodaron
• statyny

Interakcje temsirolimusu z alkoholem

Należy zwrócić szczególną uwagę na zawartość etanolu w produkcie Temsirolimus Accord. Jedna fiolka koncentratu zawiera 474 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 395 mg/ml (39,5% w/v), a dodatkowe 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika zawiera 358,2 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 199,0 mg/ml (19,90% w/v).¹³

Ze względu na znaczącą zawartość etanolu w preparacie, jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii temsirolimusem może prowadzić do nasilenia działania alkoholu i związanych z nim efektów. Dodatkowo, zarówno alkohol, jak i temsirolimus są metabolizowane przez wątrobę, co może prowadzić do zwiększenia obciążenia tego narządu i nasilenia potencjalnej hepatotoksyczności.

Spożywanie alkoholu podczas terapii temsirolimusem może również nasilać działania niepożądane leku, w tym:

• senność i zaburzenia koncentracji
• reakcje ze strony układu pokarmowego
• zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności
• nasilenie toksycznego działania na układ nerwowy

Z powyższych względów zdecydowanie nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia temsirolimusem.

Tabela interakcji temsirolimusu z innymi produktami leczniczymi