Właściwości farmakodynamiczne

Temsirolimus Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowej stosowanych w leczeniu przeciwnowotworowym, oznaczony kodem ATC: L01EG01. Substancja ta wykazuje wysoce specyficzne działanie ukierunkowane na szlaki sygnałowe wewnątrzkomórkowe związane z progresją nowotworów, szczególnie w przypadku zaawansowanego raka nerkowokomórkowego.¹

Mechanizm działania

Temsirolimus działa jako selektywny inhibitor kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Mechanizm działania polega na wiązaniu wewnątrzkomórkowego białka FKBP-12, a powstały kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, która kontroluje podział komórek. Badania in vitro wykazały, że przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12, temsirolimus może bezpośrednio wiązać i hamować mTOR.²

Obserwuje się dwufazową odpowiedź na dawkę w hamowaniu wzrostu komórek:

• Wysokie stężenie temsirolimusu prowadzi do całkowitego zahamowania wzrostu komórek in vitro
• Hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsirolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o około 50%

³

Zahamowanie aktywności mTOR przez temsirolimus przejawia się podwójnym działaniem na komórki nowotworowe:

1. Hamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym
2. Całkowite zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym

Efekty te wynikają z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.⁴

Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K), znajdujących się poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT, które regulują podział komórek.⁵

Poza regulacją cyklu komórkowego, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do:

• Adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych
• Produkcji naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), odpowiedzialnego za angiogenezę

Przeciwnowotworowe działanie temsirolimusu może więc częściowo wynikać z jego zdolności do obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych zaopatrujących guz.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak nerkowokomórkowy

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsirolimusu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, określanych jako RCC 1 i RCC 2.⁷

Badanie kliniczne RCC 1

Było to wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby badanie 3 fazy z trzema ramionami leczenia. Do badania kwalifikowani byli wcześniej nieleczeni pacjenci z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z trzema lub więcej spośród sześciu predefiniowanych prognostycznych czynników ryzyka:

• Upłynięcie mniej niż 1 roku od wstępnej diagnozy raka nerkowokomórkowego do randomizacji
• Wynik sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70
• Hemoglobina poniżej dolnej granicy normy
• Skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl
• Dehydrogenaza mleczanowa >1,5 raza górnej granicy normy
• Więcej niż 1 organ objęty przerzutami

^{1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).”>8}

Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były:

• Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)
• Odsetek korzyści klinicznych
• Czas do niepowodzenia leczenia (TTF)
• Skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia

⁹

Pacjenci zostali poddani stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i przypisani losowo (w stosunku 1:1:1) do trzech grup:

• Interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n = 207)
• Temsirolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n = 209)
• Skojarzenie IFN-α i temsirolimusu (n = 210)

¹⁰

Wyniki badania RCC 1 wykazały, że stosowanie temsirolimusu w dawce 25 mg wiązało się z istotną statystycznie przewagą nad IFN-α w zakresie głównego punktu końcowego – całkowitego czasu przeżycia (p = 0,0078). Ramię przyjmujące temsirolimus wykazywało 49-procentowy wzrost mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α.¹¹

Stosowanie temsirolimusu wiązało się również ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α pod względem drugorzędowych punktów końcowych:

• Czas przeżycia wolny od progresji
• Czas do niepowodzenia leczenia
• Odsetek korzyści klinicznych

¹²

Jednoczesne stosowanie temsirolimusu w dawce 15 mg i IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α, zarówno we wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,96, p = 0,6965), jak i analizie końcowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,93, p = 0,4902).¹³

Co istotne, leczenie skojarzeniem temsirolimusu i IFN-α prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu częstości przypadków występowania niektórych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4. (zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych) w porównaniu ze zdarzeniami obserwowanymi w ramionach stosujących monoterapię IFN-α lub temsirolimus.¹⁴

¹⁵

W badaniu klinicznym RCC 1 oceniono również skuteczność temsirolimusu w zależności od wieku pacjentów. 31% pacjentów leczonych temsirolimusem miało 65 lub więcej lat. Analiza podgrup wiekowych wykazała następujące rezultaty:

• Wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9, 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α
• Wśród pacjentów w wieku 65 i więcej lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 8,6 miesięcy (95% CI 6,4, 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78, 1,68)

¹⁶

Badanie kliniczne RCC 2

Drugie wieloośrodkowe badanie (RCC 2) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem ambulatoryjnym, oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę trzech poziomów dawek temsirolimusu u pacjentów uprzednio leczonych z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Zasadniczym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), a dodatkowo oceniano całkowity czas przeżycia (OS).¹⁷

W badaniu wzięło udział 111 pacjentów, których przypisano losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dożylnie temsirolimus w dawce 25 mg, 75 mg lub 250 mg raz w tygodniu.¹⁸

Charakterystyka pacjentów w ramieniu przyjmującym dawkę 25 mg (n = 36):

• Wszyscy pacjenci mieli przerzuty
• 4 (11%) nie było poddanych wcześniejszej chemio- lub radioterapii
• 17 (47%) było uprzednio leczonych z zastosowaniem jednej metody
• 15 (42%) było uprzednio leczonych w związku z rakiem nerkowokomórkowym dwiema lub większą liczbą metod
• 27 (75%) pacjentów było po nefrektomii
• 24 (67%) pacjentów charakteryzowało się wynikiem sprawnościowym (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG = 1
• 12 (33%) pacjentów miało wynik ECOG = 0

¹⁹

W grupie pacjentów leczonych dawką 25 mg temsirolimusu raz w tygodniu całkowity czas przeżycia wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0, 18,7); odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie 1/2 fazy oceniające bezpieczeństwo i metodą eksploracyjną skuteczność temsirolimusu u pacjentów pediatrycznych z nawrotowymi/opornymi na leczenie nowotworami. W badaniu wzięło udział 71 pacjentów:

• 59 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat
• 12 pacjentów w wieku od 18 do 21 lat

Pacjentom podawano temsirolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie.²¹

Badanie składało się z dwóch części:

• Część 1: 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsirolimus w dawkach od 10 mg/m² pc. do 150 mg/m² pc.
• Część 2: 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsirolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m² pc.

²²

W badaniu zaobserwowano, że zdarzenia niepożądane były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych.²³

Stwierdzono, że temsirolimus był nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma), mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n = 52). Wyniki leczenia były następujące:

• U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%)
• Po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym ani glejakiem o wysokim stopniu złośliwości

Żadna z tych trzech grup nie spełniła kryterium przejścia do drugiego etapu badań według 2-etapowego projektu Simona.²⁴