Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa temsirolimusu

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania temsirolimusu dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące potencjalnych działań niepożądanych stwierdzonych u zwierząt laboratoryjnych przy ekspozycji podobnej lub niższej niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi.¹

Zmiany histopatologiczne w narządach

W badaniach na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych zidentyfikowano szereg istotnych zmian histopatologicznych w kluczowych narządach. Do najważniejszych należały:²

• Wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa – obserwowana u szczurów
• Degeneracja kanalików w jądrach – stwierdzana u myszy, szczurów oraz małp
• Atrofia komórek limfoidalnych – występująca u myszy, szczurów oraz małp
• Mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i/lub kątnicy – obserwowane u małp
• Fosfolipidoza płucna – stwierdzona u szczurów

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U małp laboratoryjnych otrzymujących temsirolimus zaobserwowano występowanie biegunki z towarzyszącym mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i/lub kątnicy. Zaburzenia te były związane z odpowiedzią zapalną i prawdopodobnie wynikały z zaburzenia równowagi normalnej flory jelitowej.³

Reakcje zapalne systemowe

W badaniach na modelach zwierzęcych (myszy, szczury i małpy) obserwowano ogólnoustrojowe odpowiedzi zapalne manifestujące się podwyższonymi poziomami fibrynogenu oraz neutrofilów i/lub zmianami w profilu białek surowicy. W niektórych przypadkach zmiany te przypisywano miejscowym stanom zapalnym skóry lub jelit, jak wspomniano wcześniej. U części zwierząt nie zaobserwowano jednak specyficznych objawów klinicznych ani zmian histologicznych, które jednoznacznie wskazywałyby na stan zapalny.⁴

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego temsirolimusu przy użyciu szeregu testów zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów były negatywne, co wskazuje na brak genotoksyczności badanej substancji. Ocena obejmowała:⁵

Testy in vitro:

• Test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli
• Test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych
• Test aberracji chromosomowych w komórkach CHO (Chinese Hamster Ovary)

Testy in vivo:

• Test mikrojąderkowy u myszy

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono dedykowanych badań rakotwórczości dla samego temsirolimusu. Należy jednak zauważyć, że syrolimus – główny metabolit temsirolimusu u ludzi – wykazywał działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. W badaniach rakotwórczości syrolimusu zaobserwowano następujące zmiany nowotworowe u myszy i/lub szczurów:⁶

• Białaczka granulocytowa
• Chłoniak
• Gruczolak i rak wątrobowokomórkowy
• Gruczolak jądra

Wpływ na układ rozrodczy

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano istotne zmiany w męskim układzie rozrodczym. U myszy, szczurów i małp stwierdzono zmniejszenie masy jąder i/lub zmiany histologiczne w tkance jądrowej, takie jak:⁷

• Atrofia kanalików nasiennych
• Zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików

U szczurów dodatkowo obserwowano zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych, w tym najądrzy, stercza i pęcherzyków nasiennych. Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały obniżenie płodności oraz częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników u samców szczurów. Co istotne, ekspozycja na temsirolimus w badaniach na zwierzętach była niższa niż ekspozycja u ludzi otrzymujących klinicznie stosowane dawki tego leku.⁸