Właściwości farmakokinetyczne temsirolimusu

Temsirolimus Accord jest produktem leczniczym dostępnym w postaci koncentratu i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającym 30 mg substancji czynnej w jednej fiolce. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml rozpuszczalnika stężenie temsirolimusu wynosi 10 mg/ml. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku na podstawie dostępnych danych klinicznych.¹

Wchłanianie

Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsirolimusu pacjentom z nowotworem wykazały, że średnie maksymalne stężenie we krwi pełnej (Cmax) wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji, CV = 14%), natomiast średnie pole pod krzywą stężenia (AUC) we krwi wynosiło 1627 ng•h/ml (CV = 26%). U pacjentów otrzymujących wyższą dawkę – 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość Cmax we krwi pełnej mierzona na zakończenie infuzji była znacznie wyższa i wynosiła 2457 ng/ml w pierwszym tygodniu, zwiększając się do 2574 ng/ml w trzecim tygodniu terapii.²

Dystrybucja

Profil farmakokinetyczny temsirolimusu w krwi pełnej charakteryzuje się wielowykładniczym spadkiem stężenia. Dystrybucja leku jest związana z preferencyjnym wiązaniem z białkiem FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (Kd) wynosi 5,1 ± 3,0 ng/ml, co odpowiada stężeniu, przy którym zajęte jest 50% miejsc wiążących w komórkach krwi. Istotną cechą dystrybucji temsirolimusu jest jej zależność od dawki, przy czym średnie maksymalne specyficzne wiązanie w komórkach krwi osiąga poziom 1,4 mg (10. i 90. percentyl wynoszą odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsirolimusu, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej u pacjentów z nowotworem wynosi 172 litry.³

Metabolizm

Głównym metabolitem temsirolimusu po podaniu dożylnym u ludzi jest syrolimus, który charakteryzuje się równie silnym działaniem farmakologicznym jak związek macierzysty. W badaniach metabolizmu in vitro obserwowano powstawanie kilku metabolitów, w tym:

• syrolimusu – główny aktywny metabolit
• seco-temsirolimusu
• seco-syrolimusu

Dodatkowymi drogami metabolizmu są reakcje hydroksylowania, redukcji i demetylowania. Ważną obserwacją farmakokinetyczną jest fakt, że po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsirolimusu, co wynika głównie z dłuższego okresu półtrwania syrolimusu w organizmie.⁴

Eliminacja

Po pojedynczej dawce dożylnej 25 mg temsirolimusu, średni klirens leku we krwi pełnej wynosił 11,4 ± 2,4 l/h. Średnie okresy półtrwania dla temsirolimusu i jego głównego metabolitu – syrolimusu – wynoszą odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. Badania z użyciem znakowanego izotopowo temsirolimusu ([¹⁴C]) wykazały, że główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (78% podanej dawki), podczas gdy wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowi tylko 4,6% podanej dawki. Co istotne, w próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów, co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi uczestniczącymi w wydalaniu temsirolimusu. Z tego powodu nie należy oczekiwać istotnego wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na wydalanie leku.⁵

W modelu porównawczym oceniającym wielkość klirensu po podaniu temsirolimusu w wyższych dawkach (175 mg przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg przez 3 tygodnie), minimalne stężenia (trough concentrations) temsirolimusu i syrolimusu wynosiły odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml zarówno dla pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), jak i dla osób zdrowych. Dodatkowo badania in vitro wykazały, że zarówno temsirolimus, jak i syrolimus są substratami glikoproteiny P (P-gp), co może mieć znaczenie dla ich transportu i interakcji z innymi lekami.⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Hamowanie izoform CYP

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że temsirolimus hamuje aktywność katalityczną kilku izoenzymów cytochromu P450:

• CYP3A4/5 (Ki = 3,1 µM)
• CYP2D6 (Ki = 1,5 µM)
• CYP2C9 (Ki = 14 µM)
• CYP2C8 (Ki = 27 µM)

Dla pozostałych izoform określono wartości IC50, które wynoszą:

• CYP2B6 – IC50 = 48 µM
• CYP2E1 – IC50 = 100 µM

Biorąc pod uwagę wartości średniego stężenia Cmax temsirolimusu wynoszącego 2,6 µM we krwi pełnej u pacjentów z MCL otrzymujących dawkę 175 mg, możliwe jest wystąpienie interakcji z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5. Ta obserwacja ma szczególne znaczenie kliniczne, co potwierdzają badania modelowania farmakokinetycznego uwarunkowanego fizjologicznie – wykazały one, że po 4 tygodniach leczenia temsirolimusem pole pod krzywą stężenia (AUC) midazolamu (substrat CYP3A4) może wzrosnąć 3-4 krotnie, a jego Cmax około 1,5 krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsirolimusu.⁷

Należy jednak podkreślić, że jest mało prawdopodobne, aby stężenia temsirolimusu osiągane we krwi pełnej po podaniu dożylnym powodowały istotne klinicznie hamowanie klirensu metabolicznego leków będących substratami pozostałych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 czy CYP2E1.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania temsirolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ metabolizm tego leku zachodzi głównie w wątrobie. Farmakokinetyka temsirolimusu i syrolimusu była przedmiotem badań w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, przeprowadzonym u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i różnym stopniem wydolności wątroby.⁹

Wyniki badań wykazały istotne różnice w farmakokinetyce leku zależne od stopnia zaburzenia czynności wątroby:

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D) otrzymujących 10 mg temsirolimusu, średnia wartość AUC dla temsirolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B).
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsirolimusu, co pozwala uzyskać podobny stopień narażenia na działanie temsirolimusu i syrolimusu (średnia wartość AUCsum około 6510 ng·h/ml; n=7), jak w przypadku dawki 25 mg (średnia wartość AUCsum około 6580 ng·h/ml; n=6) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

¹⁰

Ponadto, AUCsum temsirolimusu i syrolimusu na dzień 8 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 25 mg temsirolimusu było porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących znacznie wyższą dawkę 75 mg temsirolimusu:

• Łagodne zaburzenia wątroby: średnia wartość AUCsum około 9770 ng·h/ml (n=13)
• Umiarkowane zaburzenia wątroby: średnia wartość AUCsum około 12380 ng·h/ml (n=6)
• Prawidłowa czynność wątroby przy dawce 75 mg: średnia wartość AUCsum około 10580 ng·h/ml (n=4)

¹¹

Płeć, masa ciała, rasa, wiek

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała, że:

• Płeć: Farmakokinetyka temsirolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci pacjenta.
• Rasa: Nie zaobserwowano istotnych różnic w narażeniu na działanie produktu przy porównaniu danych dla rasy białej z danymi dla rasy żółtej lub czarnej.
• Masa ciała: W analizie danych farmakokinetycznych w populacji wykazano, że zwiększenie masy ciała (w zakresie 38,6-158,9 kg) wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej.
• Wiek: Dane farmakokinetyczne dla temsirolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Wiek nie wydaje się w istotny sposób zmieniać farmakokinetyki temsirolimusu i syrolimusu.

¹²

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej farmakokinetyka temsirolimusu wykazuje pewne odmienności w porównaniu z populacją dorosłych:

• Klirens temsirolimusu u dzieci i młodzieży był niższy niż u dorosłych
• Ekspozycja (AUC) na temsirolimus była wyższa niż u dorosłych
• Ekspozycja na metabolit – syrolimus – była proporcjonalnie zmniejszona
• Całkowita ekspozycja netto, mierzona za pomocą sumy AUC temsirolimusu i syrolimusu (AUCsum), była porównywalna z AUCsum u dorosłych

¹³

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych