Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Temsirolimus Accord

Stosowanie leku Temsirolimus Accord (30 mg, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji) wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń oraz konieczność wdrożenia odpowiednich środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego.¹

Grupy pacjentów wymagających szczególnej uwagi

Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania temsirolimusu u dzieci i młodzieży, ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.²

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): Na podstawie badań klinicznych fazy 3 stwierdzono zwiększoną podatność na występowanie określonych działań niepożądanych w tej grupie wiekowej. W przypadku raka nerkowokomórkowego (RCC) zaobserwowano większą częstość występowania obrzęków, biegunki oraz zapalenia płuc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) odnotowano zwiększoną częstość występowania wysięku opłucnowego, zaburzeń psychicznych (niepokoju, depresji, bezsenności), duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśniowo-stawowego, utraty smaku, zawrotów głowy, infekcji górnych dróg oddechowych, zapalenia błon śluzowych jamy ustnej oraz kataru.³

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Zaburzenia czynności nerek: Temsirolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, jednak nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z różnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano również stosowania leku u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i wcześniejszą niewydolnością nerek odnotowano przypadki niewydolności nerek podczas terapii temsirolimusem, niektóre zakończone zgonem. Wymaga to szczególnej ostrożności podczas kwalifikacji pacjentów do leczenia oraz monitorowania funkcji nerek w trakcie terapii.⁴

Zaburzenia czynności wątroby: Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ metabolizm temsirolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W badaniach klinicznych u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub podwyższonym stężeniem bilirubiny stwierdzono zwiększone stężenie temsirolimusu i jego metabolitu syrolimusu. Przed rozpoczęciem terapii oraz regularnie w jej trakcie zaleca się monitorowanie aktywności AspAT i stężenia bilirubiny.⁵

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Choć część przypadków zgonów wynikała z progresji choroby, nie można wykluczyć związku przyczynowego z leczeniem temsirolimusem.⁶

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• Pacjenci z RCC i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1-3 × GGN i jakakolwiek nieprawidłowość AspAT lub Child-Pugh A lub B) z wyjściową liczbą płytek ≥100 × 10⁹/l: nie zaleca się modyfikacji dawki.⁷
• Pacjenci z RCC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >3 × GGN i jakakolwiek nieprawidłowość AspAT lub Child-Pugh C) z wyjściową liczbą płytek ≥100 × 10⁹/l: zalecana dawka wynosi 10 mg dożylnie raz w tygodniu we wlewie trwającym 30-60 minut.⁸

Powikłania hematologiczne

Krwawienie wewnątrzczaszkowe: Pacjenci z guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – zarówno pierwotnymi, jak i przerzutowymi – oraz pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia śródczaszkowego podczas terapii temsirolimusem, w tym przypadki zakończone zgonem.⁹

Zaburzenia hematologiczne: W badaniach klinicznych u pacjentów z MCL obserwowano małopłytkowość i/lub neutropenię stopnia 3. i 4. U pacjentów z małopłytkowością występuje zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwawień z nosa. Pacjenci z graniczną neutropenią są bardziej narażeni na rozwój gorączki neutropenicznej. Odnotowano również przypadki niedokrwistości zarówno u pacjentów z RCC, jak i MCL.¹⁰

Zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem oraz okresowo w trakcie terapii.¹¹

Zakażenia i immunosupresja

Temsirolimus może powodować osłabienie układu odpornościowego, dlatego pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. U pacjentów otrzymujących temsirolimus w dawce 175 mg/tydzień w leczeniu MCL odnotowano istotnie wyższą częstość występowania zakażeń (w tym stopnia 3. i 4.) w porównaniu do pacjentów otrzymujących mniejsze dawki lub standardową chemioterapię.¹²

U pacjentów przyjmujących temsirolimus, szczególnie tych jednocześnie otrzymujących kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych należy rozważyć profilaktykę PCP.¹³

Zaburzenia okulistyczne

U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsirolimus i interferon-α (IFN-α) obserwowano przypadki zaćmy.¹⁴

Nadwrażliwość i reakcje w trakcie wlewu

Podawanie temsirolimusu może powodować reakcje nadwrażliwości i/lub reakcje podczas wlewu, które mogą być zagrażające życiu lub rzadko prowadzić do zgonu. Objawy mogą obejmować: uderzenia gorąca, ból w klatce piersiowej, duszność, niedociśnienie tętnicze, bezdech, utratę przytomności, reakcje nadwrażliwości i reakcje anafilaktyczne.¹⁵

Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu lub podczas kolejnych podań. Pacjenci powinni być obserwowani od momentu rozpoczęcia wlewu, a personel medyczny powinien mieć dostęp do odpowiedniego sprzętu ratującego życie. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy przerwać wlew temsirolimusu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.¹⁶

Protokół postępowania w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości w trakcie wlewu temsirolimusu:

1. Natychmiast przerwać wlew
2. Obserwować pacjenta przez 30-60 minut (w zależności od nasilenia reakcji)
3. W przypadku decyzji o wznowieniu leczenia:
   • Podać antagonistę receptora H₁ (difenhydraminę lub podobny lek antyhistaminowy)
   • Podać antagonistę receptora H₂ (famotydynę 20 mg dożylnie lub ranitydynę 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu
   • Można rozważyć podanie kortykosteroidów, choć ich skuteczność w tym przypadku nie została ustalona
4. Wznowić wlew ze zmniejszoną prędkością (do 60 minut)
5. Zakończyć wlew w ciągu 6 godzin od momentu dodania temsirolimusu do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań

¹⁷

Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsirolimusu zaleca się podanie pacjentowi leku antyhistaminowego H1. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na leki antyhistaminowe lub u osób, które z innych powodów medycznych nie mogą przyjmować tych leków.¹⁸

Warto zauważyć, że przy doustnym podawaniu syrolimusu (metabolitu temsirolimusu) również odnotowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry oraz alergiczne zapalenie naczyń.¹⁹

Zaburzenia metaboliczne

Hiperglikemia/cukrzyca: Leczenie temsirolimusem może powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez tej choroby. W badaniach klinicznych hiperglikemię zgłaszano jako działanie niepożądane u 26% pacjentów z RCC i 11% pacjentów z MCL. Może to wymagać zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i/lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania objawów takich jak wzmożone pragnienie czy zwiększenie objętości i częstości oddawanego moczu.²⁰

Hiperlipidemia: Stosowanie temsirolimusu może prowadzić do zwiększenia stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniach klinicznych hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów z RCC i 9,3% pacjentów z MCL. W takich przypadkach może być konieczne wdrożenie leczenia hipolipemizującego lub zwiększenie dawek leków już stosowanych. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia temsirolimusem należy regularnie monitorować stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi.²¹

Podwyższone stężenia lipidów związane ze stosowaniem temsirolimusu mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego.²²

Powikłania w gojeniu ran

Stosowanie temsirolimusu wiąże się z nieprawidłowym gojeniem się ran, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego leku w okresie okołooperacyjnym.²³

Śródmiąższowe choroby płuc

U pacjentów otrzymujących temsirolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, niektóre zakończone zgonem. U części pacjentów choroba przebiegała bezobjawowo lub z minimalnymi objawami i została wykryta jedynie w badaniach obrazowych (tomografia komputerowa, RTG klatki piersiowej). Inni pacjenci zgłaszali objawy takie jak duszność, kaszel czy gorączka.²⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem zaleca się wykonanie oceny radiologicznej płuc (tomografia komputerowa lub RTG klatki piersiowej)
• Należy rozważyć okresowe badania kontrolne
• Pacjenci powinni być ściśle obserwowani pod kątem wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego
• Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych lub nasilających się objawów oddechowych
• W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych objawów oddechowych można wstrzymać podawanie temsirolimusu do czasu ustąpienia objawów i poprawy obrazu radiologicznego
• W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić zakażenia oportunistyczne, takie jak PCP
• Można rozważyć empiryczne zastosowanie kortykosteroidów i/lub antybiotyków
• U pacjentów wymagających stosowania kortykosteroidów należy rozważyć profilaktykę PCP

²⁵

Ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych

Immunosupresja wywołana stosowaniem temsirolimusu może prowadzić do rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem nowotworów skóry powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe przez noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz stosowanie kremów z wysokim filtrem przeciwsłonecznym.²⁶

Istotne interakcje lekowe

Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu: Połączenie tych leków może prowadzić do poważnej toksyczności, wymagającej redukcji dawek. W badaniu klinicznym fazy 1 u 2 z 3 pacjentów otrzymujących temsirolimus (15 mg dożylnie tygodniowo) i sunitynib (25 mg doustnie dziennie, schemat 1-28, następnie 2 tygodnie przerwy) zaobserwowano działania toksyczne stopnia 3/4, w tym wysypkę rumieniową plamisto-grudkową oraz dną/zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji.²⁷

Równoczesne stosowanie z inhibitorami ACE i/lub antagonistami kanału wapniowego: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania temsirolimusu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (np. ramiprylem) i/lub antagonistami kanału wapniowego (np. amlodypiną). Taka kombinacja zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, w tym opóźnionych reakcji, które mogą pojawić się nawet dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia.²⁸

Substancje indukujące metabolizm CYP3A: Silne induktory CYP3A4/5, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca, mogą zmniejszać ekspozycję na temsirolimus i jego metabolit syrolimus. U pacjentów z RCC należy unikać ciągłego stosowania tych induktorów przez ponad 5-7 dni. Ze względu na wyższe dawki temsirolimusu stosowane u pacjentów z MCL, całkowicie należy unikać jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4/5 w tej grupie pacjentów.²⁹

Substancje hamujące metabolizm CYP3A: Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) oraz nefazodon, mogą zwiększać stężenie temsirolimusu i syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Leki o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) mogą być stosowane z zachowaniem ostrożności tylko u pacjentów otrzymujących temsirolimus w dawce 25 mg, natomiast należy ich unikać u pacjentów otrzymujących wyższe dawki.³⁰

Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne metody leczenia z wykorzystaniem substancji niewykazujących potencjału hamowania CYP3A4.³¹

Szczepienia

Substancje immunosupresyjne, w tym temsirolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, zmniejszając jego skuteczność. W trakcie leczenia temsirolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek, takich jak:

• Szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce
• Doustna szczepionka przeciw polio
• Szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
• Szczepionka przeciw żółtej febrze
• Szczepionka przeciw ospie wietrznej
• Szczepionka przeciw durowi brzusznemu TY21a

³²

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Etanol

Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu dołączonym rozpuszczalnikiem, mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu (alkoholu), co odpowiada 0,693 g na dawkę 25 mg temsirolimusu (równoważne 18 ml piwa lub 7 ml wina).³³

Zawartość etanolu należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci z chorobą alkoholową

³⁴

Zawartość etanolu może wpływać na działanie innych leków oraz zmieniać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednoczesne podawanie leków zawierających glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej.³⁵

Glikol propylenowy

Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy, który wymaga monitorowania u określonych grup pacjentów:

• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby otrzymujących dawkę glikolu propylenowego ≥50 mg/kg mc. na dobę należy monitorować lukę osmolarną i/lub anionową ze względu na ryzyko działań niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby³⁶
• Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy oraz jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek³⁷
• Dawki glikolu propylenowego ≥1 mg/kg mc. na dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, a dawki ≥50 mg/kg mc. na dobę mogą wywoływać działania niepożądane u dzieci poniżej 5 lat³⁸
• Podanie dawki glikolu propylenowego ≥50 mg/kg mc. na dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią należy rozważyć indywidualnie³⁹