Właściwości farmakodynamiczne temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, sklasyfikowany kodem ATC: L01A X03. Jest to substancja o znaczącym działaniu przeciwnowotworowym, stosowana w leczeniu różnych form glejaków złośliwych, w tym glejaka wielopostaciowego i gwiaździaka anaplastycznego.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem należącym do triazenów, który w środowisku o fizjologicznym pH przechodzi szybką przemianę chemiczną, przekształcając się w aktywny monometylo-triazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Działanie cytotoksyczne MTIC wynika głównie z procesu alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Konsekwencją tych procesów są uszkodzenia komórkowe, które najprawdopodobniej obejmują błędną naprawę adduktów metylowych, co prowadzi do śmierci komórki nowotworowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność temozolomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego została potwierdzona w badaniu klinicznym obejmującym 573 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: grupy otrzymującej temozolomid w połączeniu z radioterapią (n=287) oraz grupy poddanej wyłącznie radioterapii (n=286).³

Schemat leczenia w grupie otrzymującej terapię skojarzoną obejmował:

• Podawanie temozolomidu w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę w trakcie radioterapii, rozpoczynając od pierwszego dnia jej stosowania aż do jej zakończenia (przez 42 dni, maksymalnie do 49 dni)⁴
• Następnie po 4-tygodniowej przerwie, wdrażano monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc. podawanej od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 6 cykli⁵

W czasie stosowania radioterapii w skojarzeniu z temozolomidem konieczne było profilaktyczne podawanie leków przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis jirovecii (PCP).⁶

W okresie kontynuacji badania, temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom (57%) z grupy leczonej wyłącznie radioterapią oraz 62 pacjentom (22%) z grupy otrzymującej temozolomid i radioterapię.⁷

Wyniki badania wykazały, że współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33-1,91) z testem logarytmicznym rang p<0,0001, co wskazuje na znaczącą korzyść dla pacjentów leczonych temozolomidem. Szacowane prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej wynosiło 26% w grupie leczonej temozolomidem w połączeniu z radioterapią, w porównaniu do zaledwie 10% w grupie poddanej wyłącznie radioterapii.<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p 8

Należy podkreślić, że leczenie skojarzone radioterapią i temozolomidem, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii.⁹

Warto jednak zaznaczyć, że wyniki badania nie były jednolite we wszystkich podgrupach pacjentów. W przypadku pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70) ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu grupach badania. Jednakże, w tej grupie pacjentów nie zaobserwowano niedopuszczalnego poziomu zagrożeń związanych z leczeniem.¹⁰

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Skuteczność temozolomidu w leczeniu glejaka wielopostaciowego z wznową lub progresją po zabiegu chirurgicznym i radioterapii została oceniona w dwóch badaniach klinicznych, obejmujących pacjentów z dobrym stanem ogólnym (stan według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70).¹¹

Badania te obejmowały:

• Badanie nieporównawcze – przeprowadzone na grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię)¹²
• Badanie randomizowane z grupą kontrolną – porównujące skuteczność temozolomidu i prokarbazyny w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem)¹³

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), określany na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.¹⁴

Wyniki badania nieporównawczego wykazały, że:

• PFS po 6 miesiącach wynosił 19%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,1 miesiąca
• Mediana ogólnego przeżycia wynosiła 5,4 miesiąca
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie, określony na podstawie analizy MRI, wyniósł 8%¹⁵

W badaniu randomizowanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazano znaczące korzyści ze stosowania temozolomidu w porównaniu do prokarbazyny:

Szczególnie korzystny efekt terapeutyczny obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej byli poddawani chemioterapii i charakteryzowali się stanem ogólnym według skali Karnofskiego wynoszącym 80 lub więcej punktów.¹⁶

Analizując czas do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czas do pogorszenia stanu ogólnego (obniżenie KPS poniżej 70 lub o co najmniej 30 punktów), zaobserwowano wyraźną przewagę temozolomidu nad prokarbazyną. Mediana czasów do progresji według tych kryteriów była od 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa w przypadku temozolomidu (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 17

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność temozolomidu w leczeniu gwiaździaka anaplastycznego z wznową została oceniona w wieloośrodkowym prospektywnym badaniu fazy II. Uzyskane wyniki są bardzo obiecujące:¹⁸

• Czas przeżycia wolny od progresji po 6 miesiącach wynosił 46%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,4 miesiące
• Mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesięcy¹⁹

Analiza odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem, n=162) wykazała:

• Ogólny stopień odpowiedzi na poziomie 35%, w tym:
  • 13 odpowiedzi całkowitych
  • 43 odpowiedzi częściowe
• U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby²⁰

Czas przeżycia wolny od objawów po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, a mediana czasu przeżycia wolnego od objawów wynosiła 4,6 miesięcy, co było podobne do czasu przeżycia wolnego od progresji. Analizując wyniki pod kątem histologicznym, skuteczność temozolomidu była zbliżona we wszystkich podgrupach pacjentów.²¹

Co istotne, uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą, co podkreśla kliniczną istotność zaobserwowanych korzyści terapeutycznych.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Temozolomid był również badany w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych lek podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom i młodzieży (w wieku od 3 do 18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Zaobserwowano, że tolerancja leczenia była porównywalna z tolerancją obserwowaną u pacjentów dorosłych, co przemawia za możliwością stosowania tego leku w populacji pediatrycznej.²³