Właściwości farmakokinetyczne temozolomidu

Temozolomid to lek przeciwnowotworowy, którego właściwości farmakokinetyczne mają istotne znaczenie dla jego działania terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega temozolomid w organizmie człowieka.¹

Biotransformacja i mechanizm działania

Temozolomid w warunkach fizjologicznego pH ulega samoistnej hydrolizie przekształcając się w aktywny związek 3-metylo-(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamid (MTIC). Następnie MTIC również ulega samoistnej hydrolizie, tworząc 5-amino-imidazolo-4-karboksyamid (AIC) oraz metylohydrazynę. AIC stanowi związek pośredni uczestniczący w biosyntezie puryn i kwasów nukleinowych, natomiast metylohydrazynę uważa się za aktywny związek alkilujący. Cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny.²

Ekspozycja na metabolity w porównaniu do wartości AUC temozolomidu wynosi odpowiednio około 2,4% dla MTIC i 23% dla AIC. Okres półtrwania MTIC in vivo jest podobny do okresu półtrwania temozolomidu i wynosi 1,8 godziny.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów, temozolomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest już po 20 minutach od podania, a średni czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Badania z użyciem znakowanego izotopowo 14C temozolomidu wykazały, że średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło zaledwie 0,8%, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.⁴

Dystrybucja

Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – jedynie w 10% do 20%. Ze względu na tak niski stopień wiązania z białkami, nie przewiduje się interakcji temozolomidu z lekami, które w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.⁵

Istotną cechą temozolomidu jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg. Zarówno badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi, jak i wyniki badań przedklinicznych potwierdzają, że temozolomid szybko przenika do ośrodkowego układu nerwowego i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). U jednego z pacjentów, u którego przeprowadzono odpowiednie badania, wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła około 30% wartości AUC oznaczonej w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi w badaniach na zwierzętach.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania leku są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki temozolomidu jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Pozostała część leku wydalana jest w postaci metabolitów: kwasu temozolomidu, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) oraz niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.⁷

Stężenie temozolomidu w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Natomiast parametry takie jak klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania pozostają niezależne od dawki.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy leku pozostaje niezależny od:

• wieku pacjenta
• czynności nerek
• palenia tytoniu

⁹

W badaniu farmakokinetycznym obejmującym pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci

U dzieci wartość pola pod krzywą (AUC) temozolomidu była większa niż u dorosłych. Mimo to maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1 000 mg/m² pc. na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.¹¹