Właściwości farmakodynamiczne temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, sklasyfikowany pod kodem ATC: L01A X03. Preparat Temozolomide FAIR-MED dostępny jest w postaci kapsułek twardych o różnych mocach (5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg), co pozwala na precyzyjne dawkowanie w zależności od powierzchni ciała pacjenta i wskazań terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem z grupy triazenów, który w fizjologicznym pH organizmu ulega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnego metabolitu – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Działanie cytotoksyczne MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Mechanizm przeciwnowotworowy opiera się na powstawaniu uszkodzeń komórkowych w następstwie działania cytotoksycznego, które prawdopodobnie obejmują nieprawidłową naprawę adduktów metylowych w DNA komórek nowotworowych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność kliniczna temozolomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 573 pacjentów. Pacjentów podzielono na dwie grupy: 287 osób otrzymywało temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, natomiast 286 osób poddano wyłącznie radioterapii.³

Schemat leczenia w grupie otrzymującej temozolomid składał się z dwóch faz:

• Faza jednoczesnej chemioradioterapii – temozolomid podawano w dawce 75 mg/m² pc. raz dziennie przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), licząc od pierwszego dnia radioterapii aż do jej zakończenia
• Faza monoterapii – rozpoczynana 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii, podczas której temozolomid stosowano w dawce 150-200 mg/m² pc. od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 6 cykli

Ważnym elementem protokołu leczenia była konieczność stosowania profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis carinii w czasie radioterapii oraz terapii skojarzonej z temozolomidem.⁴

Po zakończeniu badania, 161 pacjentów (57%) z grupy leczonej wyłącznie radioterapią oraz 62 pacjentów (22%) z grupy otrzymującej temozolomid w skojarzeniu z radioterapią otrzymało temozolomid jako leczenie ratunkowe.⁵

Analiza wyników badania wykazała, że współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) z wartością p < 0,0001 (test log-rank), co wskazuje na istotną korzyść ze stosowania temozolomidu. Prawdopodobieństwo 2-letniego lub dłuższego przeżycia było znacząco wyższe w grupie leczonej temozolomidem i radioterapią (26%) w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię (10%). Dane te potwierdzają, że skojarzenie radioterapii z temozolomidem, a następnie kontynuacja monoterapii temozolomidem, statystycznie istotnie wydłuża ogólny czas przeżycia pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p 6

Należy jednak zaznaczyć, że wyniki badania nie były jednolite we wszystkich podgrupach. Szczególną uwagę zwraca fakt, że w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70) nie zaobserwowano istotnych różnic w ogólnym czasie przeżycia ani w czasie do progresji choroby pomiędzy obydwoma ramionami badania, choć nie stwierdzono nieakceptowalnego ryzyka w tej grupie.⁷

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Skuteczność temozolomidu w leczeniu glejaka wielopostaciowego wykazującego wznowę lub progresję po zabiegu chirurgicznym i radioterapii (u pacjentów ze stanem ogólnym KPS ≥ 70) została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:⁸

• Badanie nieporównawcze przeprowadzone u 138 pacjentów (z czego 29% otrzymało wcześniej chemioterapię)
• Badanie randomizowane z grupą kontrolną otrzymującą prokarbazynę, obejmujące 225 pacjentów (z których 67% było poddanych wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem)

W obu badaniach głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), oceniany na podstawie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.⁹

Wyniki badania nieporównawczego wykazały, że odsetek pacjentów bez progresji choroby po 6 miesiącach (PFS) wynosił 19%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji – 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia – 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI osiągnął 8%.¹⁰

Badanie randomizowane z kontrolą aktywną wykazało, że temozolomid miał znaczącą przewagę nad prokarbazyną w zakresie PFS po 6 miesiącach (21% vs 8%, chi-kwadrat p = 0,008), z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (log rank p = 0,0063). Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (log rank p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie wyższy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi-kwadrat p = 0,019). Szczególnie korzystny efekt terapeutyczny zaobserwowano u pacjentów uprzednio poddanych chemioterapii z KPS wynoszącym 80 lub więcej.¹¹

Temozolomid wykazał również przewagę nad prokarbazyną w zakresie czasu do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czasu do pogorszenia stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek o co najmniej 30 punktów). Mediany czasów do progresji według tych kryteriów były o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższe dla temozolomidu w porównaniu z prokarbazyną (log rank p od <0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = 12

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Wieloośrodkowe prospektywne badania II fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu u pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, wykazały następujące wyniki:¹³

• PFS po 6 miesiącach wynosił 46%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji – 5,4 miesiąca
• Mediana ogólnego czasu przeżycia – 14,6 miesiąca

Na podstawie oceny ogólnych wyników leczenia w populacji ITT (n=162), stopień odpowiedzi na leczenie wynosił 35%, obejmując 13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowych. U 43 pacjentów zaobserwowano stabilizację choroby. Czas przeżycia wolny od objawów po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą wynoszącą 4,6 miesiąca, co jest wynikiem zbliżonym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Podobne wyniki dotyczące skuteczności uzyskano w populacji dobranej pod względem histologicznym. Istotną obserwacją była ścisła korelacja między uzyskaniem potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymaniem stanu wolnego od progresji a utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono również badania kliniczne oceniające stosowanie temozolomidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3-18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. W badaniach tych temozolomid podawano doustnie przez 5 dni w cyklach 28-dniowych. Tolerancja leczenia temozolomidem w tej grupie pacjentów była podobna do obserwowanej u dorosłych.¹⁵