Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach przedklinicznych badań nad bezpieczeństwem stosowania sytagliptyny przeprowadzono szereg analiz toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz wpływu na rozrodczość u różnych gatunków zwierząt. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Sytena, którego substancją czynną jest sytagliptyna.¹

Toksyczność narządowa

Badania na gryzoniach wykazały toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia obserwowany u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie zaobserwowano żadnych niepożądanych efektów na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów, przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną, zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono takiego wpływu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Efekty neurotoksyczne u psów

W badaniach na psach, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem. Objawy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksję
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Wymienione objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo w badaniach histologicznych obserwowano nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie narażenie u ludzi. Co istotne, przy ekspozycji 6-krotnie przewyższającej narażenie kliniczne nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa leku. W zakresie potencjału rakotwórczego, sytagliptyna nie wykazała działania karcynogennego u myszy.⁶

U szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie u ludzi. Ważnym ustaleniem było to, że wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość

Przeprowadzone badania nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.⁹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Istotną obserwacją farmakokinetyczną jest to, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1.¹¹