Właściwości farmakokinetyczne
Sytena 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sytena

Lek Sytena, zawierający sytagliptynę (w postaci chlorowodorku jednowodnego), wykazuje dobrze zbadany profil farmakokinetyczny, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne tego preparatu dostępnego w dawkach 25 mg, 50 mg oraz 100 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych stężenie maksymalne w osoczu (mediana Tmax) występuje w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą: AUC – 8,52 μM•h oraz Cmax – 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka, osiągając około 87%. Istotną cechą praktyczną jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na farmakokinetykę sytagliptyny, co pozwala na podawanie leku Sytena niezależnie od posiłków.²

Wartość osoczowego AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Nie zaobserwowano jednak takiej zależności w przypadku parametrów Cmax i C24h – wzrost Cmax był większy niż wynikający z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny względem dawki.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi średnio około 198 litrów. Wiązanie leku z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi zaledwie 38%, co wskazuje na dobrą penetrację sytagliptyny do tkanek.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku z organizmu. Większość podanej dawki (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w formie metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, występujących jednak jedynie w śladowych stężeniach. Metabolity te prawdopodobnie nie wykazują istotnego działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie działa jako inhibitor izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, niemal 100% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalne właściwości kumulacyjne po podaniu dawek wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku, choć kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni określone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być ona słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest generalnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co stanowi ważną informację kliniczną.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek.¹¹

Wyniki badań wykazały następujące zależności:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) wartość AUC sytagliptyny była zwiększona około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano 1,6-krotne zwiększenie AUC.
• W obu powyższych przypadkach zmiany nie były uznane za klinicznie istotne, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) AUC było zwiększone około 2-krotnie.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u chorych poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, AUC zwiększało się około 4-krotnie.

Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki zostaje wyeliminowane w ciągu 3-4 godzin zabiegu (rozpoczętego po 4 godzinach od przyjęcia leku). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny, co pozwala uzyskać stężenia w osoczu zbliżone do tych, jakie obserwuje się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 12

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki leku Sytena. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów według skali Child-Pugh). Jednakże, ponieważ lek jest wydalany głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Zaobserwowano, że u osób starszych stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. Wykazano, że dla dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a 100 mg. Brak danych dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne cechy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Tabela parametrów farmakokinetycznych