Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Symescital 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symescital

Analiza przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania escytalopramu zawartego w produkcie leczniczym Symescital opiera się na niepełnym zestawie konwencjonalnych badań przedklinicznych. Wynika to z faktu, że przeprowadzone na szczurach badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil działania, co pozwala na odniesienie informacji dotyczących cytalopramu również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazywały toksyczne działanie na serce. Obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że toksyczne działanie na serce wydaje się mieć silniejszy związek z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia).²

Dane liczbowe z badań wskazują, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była zaledwie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności jest prawdopodobnie związany z silnym wpływem na aminy biogenne, co stanowi efekt wtórny do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Prowadzi to do niekorzystnych efektów hemodynamicznych, w szczególności redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, co skutkuje niedokrwieniem mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego u szczurów nie został w pełni poznany. Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wykazują korelacji między obserwacjami przedklinicznymi a działaniem podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w badaniach na szczurach

Dłuższe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono przy ekspozycji na lek podobnej do tej występującej u ludzi. Istotną obserwacją jest fakt, że działanie to miało charakter przemijający – po zaprzestaniu podawania leku poziom fosfolipidów ulegał normalizacji.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również w związku z wieloma innymi lekami o właściwościach amfifilowych kationów. Warto podkreślić, że nie ustalono dotychczas klinicznego znaczenia tego zjawiska u człowieka.⁶

Toksyczne działanie na rozwój płodu

W badaniach toksycznego oddziaływania escytalopramu na rozwój płodu u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które manifestowało się poprzez:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Należy podkreślić, że efekty te występowały przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większym od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych u płodów.⁷

Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten zaobserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większym od narażenia występującego podczas zastosowania klinicznego escytalopramu u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach z cytalopramem wykazały liczne zaburzenia związane z płodnością przy ekspozycji na dawki znacznie wyższe niż stosowane u człowieka, w tym:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Zmniejszenie wskaźnika ciąży
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Zaburzenia parametrów spermy

Należy zaznaczyć, że aktualnie nie są dostępne podobne dane z badań dla escytalopramu. Ze względu na podobieństwo profilu działania obu substancji, wyniki uzyskane dla cytalopramu mogą mieć odniesienie również do escytalopramu, jednak wymaga to potwierdzenia w dedykowanych badaniach.⁹