Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA, i sklasyfikowana jest kodem ATC: C10AA07. Produkt leczniczy Suvardio zawierający rozuwastatynę charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, działającym na różne parametry gospodarki lipidowej.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest selektywnym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), kluczowego enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Podstawowym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która jest głównym narządem docelowym dla leków z grupy statyn.²

Farmakodynamiczny efekt rozuwastatyny realizowany jest poprzez dwa główne mechanizmy: zwiększenie liczby receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, co intensyfikuje wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL, oraz hamowanie produkcji lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL w krwiobiegu.³

Wpływ na parametry lipidowe

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy. Jej działanie obejmuje:

• Obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Redukcję stężenia triglicerydów (TG)
• Podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)

⁴

Dodatkowo, rozuwastatyna wpływa na szereg innych parametrów lipidowych i białkowych:

• Zmniejsza stężenie apolipoproteiny B (ApoB)
• Redukuje stężenie cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C)
• Obniża stężenie cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

⁵

Powyższe zmiany parametrów lipidowych prowadzą również do korzystnych zmian w wartościach wskaźników lipidowych, takich jak LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁶

Odpowiedź na dawkę w hipercholesterolemii

Działanie rozuwastatyny w zależności od zastosowanej dawki zostało dobrze udokumentowane u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia średnie zmiany procentowe poszczególnych parametrów lipidowych w stosunku do wartości wyjściowych:

⁷

Dynamika działania terapeutycznego

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem i stopniowym rozwojem pełnego efektu hipocholesterolemicznego:

• Efekt terapeutyczny rozpoczyna się już w pierwszym tygodniu od rozpoczęcia leczenia
• 90% pełnej odpowiedzi na leczenie obserwuje się w ciągu 2 tygodni
• Pełna odpowiedź na terapię zazwyczaj następuje po około 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie dalszego leczenia

⁸

Skuteczność kliniczna

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność terapeutyczną u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią i hipertriglicerydemią lub bez hipertriglicerydemii, niezależnie od czynników demograficznych takich jak rasa, płeć czy wiek. Efektywność leczenia obserwowano również w szczególnych grupach pacjentów, w tym u chorych z cukrzycą oraz z rodzinną hipercholesterolemią.⁹

Wyniki badań klinicznych III fazy potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, których średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło około 4,8 mmol/l. Około 80% pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny dla stężenia cholesterolu LDL poniżej 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami European Atherosclerosis Society (EAS).<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łączne dane z badań klinicznych III fazy wykazały skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do uzyskania wartości docelowych, zgodnie z zaleceniami European Atherosclerosis Society (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia cholesterolu LDL (10

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zastosowano schemat leczenia rozuwastatyną w dawkach od 20 do 80 mg, ze stopniowym zwiększaniem dawki. Wszystkie badane dawki wykazały korzystne efekty na profil lipidowy. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach dużego badania klinicznego 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało od 20 do 80 mg rozuwastatyny w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki miały korzystne działanie na stężenie lipidów i pozwoliły na osiągnięcie u pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U 33% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C, które jest celem terapii wg zaleceń EAS (11

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Efektywność rozuwastatyny oceniano również u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. W otwartym badaniu klinicznym z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki, u 42 pacjentów z tą ciężką postacią hipercholesterolemii zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. W całej badanej grupie zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 22%.¹²

Leczenie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały dodatkowe korzyści z leczenia skojarzonego rozuwastatyną i innymi lekami hipolipemizującymi:

• Połączenie z fenofibratem dało addytywne działanie zmniejszające stężenie triglicerydów
• Skojarzenie z niacyną pozwoliło uzyskać dodatkowy efekt zwiększający stężenie cholesterolu HDL

¹³

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę subkliniczną

Istotne badania kliniczne dostarczyły dowodów na skuteczność rozuwastatyny w hamowaniu progresji miażdżycy w postaci subklinicznej. W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR (z podwójnie ślepą próbą) uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (poniżej 10% w skali Framingham przez 10 lat). Pacjenci charakteryzowali się średnim stężeniem cholesterolu LDL wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) i miażdżycą subkliniczną wykrywaną za pomocą pomiaru kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (CIMT).<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat i z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (określonym jako 14

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup otrzymujących przez 2 lata:

• Rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę
• Placebo

Wyniki badania METEOR wykazały, że rozuwastatyna znacząco zwalniała szybkość progresji maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo. Różnica między grupami wyniosła -0,0145 mm/rok (95% przedział ufności od -0,0196 do -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny zmiana CIMT w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna statystycznie), natomiast w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco zwalniała szybkość progresji maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p15

Należy zauważyć, że populacja oceniana w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej serca i nie reprezentowała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁶

Badanie JUPITER – prewencja pierwotna zdarzeń sercowo-naczyniowych

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym u 17 802 uczestników. W badaniu wzięli udział:

• Mężczyźni w wieku 50 lat i starsi
• Kobiety w wieku 60 lat i starsze

¹⁷

Uczestników badania przydzielono losowo do dwóch grup:

• Grupy otrzymującej placebo (n=8901)
• Grupy leczonej rozuwastatyną w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901)

Średni okres obserwacji wynosił 2 lata. W grupie pacjentów przyjmujących rozuwastatynę zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a okres obserwacji wynosił średnio 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p18

Wyniki w grupach wysokiego ryzyka

W analizie post-hoc podgrupy pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (1558 pacjentów z początkowym wynikiem w skali Framingham >20%) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udar mózgu
• Zawał mięśnia sercowego

Redukcja występowała w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo (p=0,028). Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie wysokiego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).”>19}

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy 9302 pacjentów z dużym ryzykiem, definiowanym jako wyjściowe ryzyko SCORE ≥5% (ekstrapolowane dane w celu włączenia pacjentów w wieku powyżej 65 lat). W tej grupie również zaobserwowano znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego wyniosła 5,1 na 1000 pacjento-lat. Podobnie jak w poprzedniej analizie, całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).²⁰

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER odnotowano następujące wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych:

• 6,6% pacjentów w grupie otrzymującej rozuwastatynę
• 6,2% pacjentów w grupie otrzymującej placebo

²¹

Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były:

• Bóle mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

²²

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które notowano równie często lub częściej niż w grupie placebo, były:

• Zakażenia dróg moczowych (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenie nosogardzieli (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

²³