Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna, substancja czynna zawarta w preparacie Suvardio, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą istotnie wpływać na jej farmakokinetykę oraz działanie terapeutyczne. Interakcje te mają różne mechanizmy, a niektóre z nich wymagają dostosowania dawki lub całkowitego unikania stosowania łącznego.^{1}

Mechanizmy interakcji

Główne mechanizmy interakcji rozuwastatyny z innymi lekami obejmują:

• Wpływ na białka transportowe – rozuwastatyna jest substratem dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Inhibitory tych białek mogą znacząco zwiększyć stężenie rozuwastatyny w osoczu.^{2}
• Wpływ na enzymy cytochromu P450 – badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, ani nie jest dla nich substratem.^{3}
• Wpływ na wydalanie nerkowe – niektóre leki (np. tikagrelor) mogą wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki.^{4}

Leki znacząco zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę

Niektóre leki powodują dwukrotny lub większy wzrost ekspozycji (AUC) na rozuwastatynę, co wymaga szczególnej ostrożności podczas ich jednoczesnego stosowania:^{5}

• Cyklosporyna – powoduje około 7-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.^{6}
• Inhibitory proteazy (np. atazanawir z rytonawirem) – mogą zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę nawet 3,1-krotnie.^{7}
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu WZW C (sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir, glekaprewir/pibrentaswir, grazoprewir/elbaswir) – powodują istotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę.^{8}
• Gemfibrozyl – powoduje dwukrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny.^{9}
• Darolutamid – powoduje 5,2-krotny wzrost ekspozycji na rozuwastatynę.^{10}
• Regorafenib – powoduje 3,8-krotny wzrost ekspozycji.^{11}

Leki umiarkowanie zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę

Niektóre leki powodują mniej niż dwukrotny wzrost ekspozycji (AUC) na rozuwastatynę:^{12}

• Eltrombopag – powoduje 1,6-krotny wzrost ekspozycji.^{13}
• Darunawir z rytonawirem – powoduje 1,5-krotny wzrost ekspozycji.^{14}
• Typranawir z rytonawirem – powoduje 1,4-krotny wzrost ekspozycji.^{15}
• Dronedaron – powoduje 1,4-krotny wzrost ekspozycji.^{16}
• Itrakonazol – powoduje 1,4-krotny wzrost ekspozycji.^{17}
• Ezetymib – powoduje 1,2-krotny wzrost ekspozycji.^{18}

Leki obniżające stężenie rozuwastatyny

Niektóre leki mogą obniżać stężenie rozuwastatyny w osoczu:

• Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające wodorotlenek glinu i magnezu – zmniejszają stężenie rozuwastatyny o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy lek zobojętniający jest podawany 2 godziny po rozuwastatynie.^{19}
• Erytromycyna – powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i Cmax o 30%, prawdopodobnie poprzez zwiększenie motoryki jelita.^{20}

Wpływ rozuwastatyny na inne leki

Rozuwastatyna może również wpływać na działanie niektórych jednocześnie stosowanych leków:

• Antagoniści witaminy K (np. warfaryna) – rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny może zwiększać wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), natomiast zmniejszenie dawki lub odstawienie rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR.^{21}
• Doustne środki antykoncepcyjne – rozuwastatyna zwiększa AUC etynyloestradiolu o 26%, a norgestrelu o 34%, co należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego.^{22}
• Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji, chociaż takie skojarzone leczenie było szeroko stosowane i dobrze tolerowane w badaniach klinicznych.^{23}
• Digoksyna – nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji.^{24}

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Suvardio nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji rozuwastatyny z alkoholem, należy uwzględnić następujące aspekty:

• Nie wykazano bezpośrednich farmakologicznych interakcji między statynami a alkoholem, które wpływałyby na skuteczność rozuwastatyny w obniżaniu poziomu cholesterolu.
• Spożywanie alkoholu, szczególnie w dużych ilościach, może nasilać działania niepożądane rozuwastatyny ze strony wątroby, ponieważ zarówno alkohol, jak i statyny metabolizowane są w wątrobie.
• Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie statyn może teoretycznie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, gdyż oba czynniki mogą wpływać na funkcje wątroby.
• U pacjentów z alkoholową chorobą wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania rozuwastatyny ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby.

Z powodu braku szczegółowych badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z alkoholem, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia Suvardio, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby.

Szczególne przypadki interakcji

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn, w tym rozuwastatyny, może znacząco zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać.^{25}

Interakcje z fibratami

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z fibratami (gemfibrozylem, fenofibratem), gdyż zwiększa to ryzyko miopatii. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów otrzymujących fibraty leczenie rozuwastatyną należy rozpoczynać od dawki 5 mg.^{26}

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na funkcję nerek i wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Odnotowano przypadki, w których jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.^{27}

Tabela interakcji z rozuwastatyną

Zasady dostosowania dawki rozuwastatyny

Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i leków zwiększających jej ekspozycję, należy przestrzegać następujących zasad:^{28}

1. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie Suvardio należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę.
2. Maksymalną dawkę dobową Suvardio należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez interferujących produktów leczniczych.
3. Przykładowo: dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) lub 10 mg rozuwastatyny z atazanawirem/rytonawirem (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).
4. Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność podczas zwiększania dawki Suvardio powyżej 20 mg.

Rozuwastatyna u dzieci i młodzieży

Badania interakcji rozuwastatyny przeprowadzono tylko u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu Suvardio w tej grupie wiekowej.^{29}