Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitynibu Zentiva

Sunitynib Zentiva wymaga szczególnej uwagi i zachowania środków ostrożności ze względu na szeroki profil działań niepożądanych oraz potencjalne interakcje lekowe. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹

Interakcje lekowe z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż prowadzi to do obniżenia stężenia sunitynibu w osoczu, co może zmniejszyć skuteczność terapii. Podobnie, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to skutkować zwiększeniem stężenia sunitynibu w osoczu i nasileniem działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas terapii sunitynibem mogą wystąpić różne reakcje skórne. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne obserwowane objawy dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te zazwyczaj nie występują jednocześnie i są przeważnie odwracalne, nie wymagając przerwania leczenia.³

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia. Obserwowano również ciężkie reakcje skórne, takie jak rumień wielopostaciowy (EM), zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.⁴

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, leczenia nie wolno wznawiać. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie stosowania sunitynibu raportowano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.⁶

Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Mimo że niektóre z tych krwotoków były ciężkie, rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Szczególnie niebezpieczne są krwotoki z guza nowotworowego, które mogą wystąpić nagle i w niektórych przypadkach wiążą się z martwicą nowotworu. W przypadku guzów płuc mogą one manifestować się jako ciężkie, zagrażające życiu krwioplucie lub krwotok płucny. Należy jednak pamiętać, że Sunitinib Zentiva nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁸

Pacjenci otrzymujący jednocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) wymagają regularnej kontroli obejmującej morfologię krwi z oznaczeniem liczby płytek, badania czynników krzepnięcia (PT i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Do najczęstszych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego podczas leczenia sunitynibem należą: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W razie wystąpienia tych działań niepożądanych można zastosować leczenie wspomagające, obejmujące podawanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem obserwowano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjentów otrzymujących sunitynib oraz wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe, gdy jest to konieczne.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu wiąże się z ryzykiem zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. Zaburzenia te nie występowały zazwyczaj jednocześnie, były najczęściej odwracalne i generalnie nie wymagały przerwania leczenia.¹⁵

Chociaż żaden z epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁶

U pacjentów leczonych sunitynibem należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia w celu monitorowania możliwych zaburzeń hematologicznych.¹⁷

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:

• niewydolność serca
• kardiomiopatię
• zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• zapalenie mięśnia sercowego
• niedokrwienie mięśnia sercowego
• zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano jednak dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej sunitynibem, poza wpływem samego produktu.¹⁸

Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości. Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły incydenty związane z układem krążenia, takie jak:¹⁹

• zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• objawowa zastoinowa niewydolność serca
• udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• zator tętnicy płucnej

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien starannie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania leku.²⁰

Pacjentów, zwłaszcza z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka również warto rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.²¹

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²³

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:²⁴

• pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne
• pacjenci przyjmujący leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• pacjenci z bradykardią
• pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu i potęgować ryzyko wydłużenia odstępu QT.²⁵

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano związane z terapią epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁶

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu.²⁷

Do głównych czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, oprócz choroby nowotworowej i wieku ≥65 lat, należą:²⁸

• nadciśnienie tętnicze
• cukrzyca
• choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć możliwość mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego:³⁰

• niedokrwistość hemolityczna
• małopłytkowość
• zmęczenie
• objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• zaburzenia czynności nerek
• gorączka

Mikroangiopatia zakrzepowa może prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się ta patologia, należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu terapii obserwowano ustępowanie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³¹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed rozpoczęciem terapii sunitynibem.³²

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie (co 3 miesiące) kontrolować czynność tarczycy. Ponadto pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami sugerującymi dysfunkcję tarczycy należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³³

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi. Należy pamiętać, że zarówno we wczesnym, jak i w późniejszym okresie leczenia sunitynibem mogą wystąpić przypadki niedoczynności tarczycy.³⁴

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³⁵

Zgłaszano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.³⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Niewydolność wątroby, czasem zakończoną zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³⁷

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT], asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):³⁸

• przed rozpoczęciem leczenia
• podczas każdego cyklu leczenia
• w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać leczenie sunitynibem i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁹

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴⁰

Do głównych czynników ryzyka rozwoju zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych sunitynibem, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:⁴¹

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i/lub hipowolemia
• rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu.⁴²

U pacjentów z rozpoznaniem zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴³

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są ograniczone dane dotyczące kontynuowania terapii sunitynibem u pacjentów z przetokami.⁴⁴

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

W trakcie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.⁴⁵

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące określenia właściwego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych jest ograniczone. Decyzja o wznowieniu stosowania sunitynibu po zabiegu powinna opierać się na klinicznej ocenie procesu rekonwalescencji.⁴⁶

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ). Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów.⁴⁷

Inwazyjne procedury dentystyczne są znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁸

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć standardowe leczenie.⁴⁹

Drgawki

W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z drgawkami oraz objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁵⁰

• nadciśnienie
• ból głowy
• zmniejszona czujność
• zmiany psychiczne
• utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵¹

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza, niektóre zakończone zgonem. Czynniki ryzyka zespołu TLS obejmują:⁵²

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Jako profilaktykę warto rozważyć nawodnienie pacjenta.⁵³

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁵⁴

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁵

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, czasem klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁵⁶

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁵⁷

Informacje dodatkowe

Należy pamiętać, że Sunitinib Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁸