Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Zentiva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu, substancji czynnej produktu leczniczego Sunitinib Zentiva, obejmują szereg aspektów, w tym ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które są istotne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które wpływa sunitynib. Przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu zaobserwowano następujące zmiany:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Narządy rozrodcze żeńskie – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowe działania zaobserwowane w innych badaniach obejmowały:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Przewód pokarmowy – krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotnym jest fakt, że większość obserwowanych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznano za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu.⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocenę potencjalnych właściwości genotoksycznych sunitynibu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• W ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, sunitynib nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej⁶
• W badaniach in vivo na szczurzym szpiku kostnym sunitynib nie wykazywał działania klastogennego⁷

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁸

Działanie rakotwórcze

Potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu badano w kilku modelach zwierzęcych:⁹

Badania na myszach transgenicznych rasH2

1. Badanie jednomiesięczne:
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę podawane doustnie w sposób ciągły
   • Wyniki: rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy najwyższej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę)
2. Badanie sześciomiesięczne:
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę podawane doustnie
   • Wyniki: przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) po 1 lub 6 miesiącach leczenia obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka¹⁰

Badanie rakotwórczości na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów stosowano dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę, podawane w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>11}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu dawki 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) oraz po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)¹²
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka zaobserwowano po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi obserwowanych nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało ustalone.¹³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano pośrednie efekty dotyczące płodności:¹⁴

Wpływ na płodność samic

U szczurów i małp obserwowano następujące zmiany przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej:¹⁵

• Atrezja pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Wpływ na płodność samców

U szczurów obserwowano następujące zmiany przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:¹⁶

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach na szczurach zaobserwowano:¹⁷

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

U królików obserwowano:¹⁸

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój płodu – wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do następujących zmian rozwojowych:¹⁹

• Zwiększona częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych, obserwowanych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

U królików wpływ leku na rozwój obejmował:²⁰

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Prenatalne i postnatalne badanie rozwoju potomstwa

Sunitynib badano w prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano dawki 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano następujące efekty:²¹

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę²²
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²³