Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu – charakterystyka ogólna

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Analizy wykazały, że parametry farmakokinetyczne były zbliżone zarówno wśród pacjentów onkologicznych, jak i zdrowych uczestników badań. Farmakokinetyka leku charakteryzuje się proporcjonalnością dawki w zakresie 25-100 mg, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem dawki.¹

Podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby obserwuje się zjawisko kumulacji, gdzie stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego głównego aktywnego metabolitu nawet 7-10-krotnie. Stan stacjonarny dla sunitynibu i jego metabolitu osiągany jest w okresie 10-14 dni. W tym czasie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i aktywnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml, co odpowiada stężeniu terapeutycznemu potrzebnemu do zahamowania fosforylacji receptorów in vitro, prowadząc do zatrzymania wzrostu guza in vivo.²

Należy podkreślić, że podstawowy aktywny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek. Istotnym jest fakt, że nie zaobserwowano znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego głównego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby ani w trakcie powtarzanych cykli leczenia.³

Procesy ADME (Absorpcja, Dystrybucja, Metabolizm, Eliminacja)

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, sunitynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie 6-12 godzin od przyjęcia leku (tmax). Istotnym aspektem z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co pozwala na elastyczność w przyjmowaniu leku względem posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania z białkami osocza – sunitynib wiąże się w 95%, a jego główny aktywny metabolit w 90% z białkami osocza, niezależnie od ich stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) dla sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na bardzo dobrą penetrację leku do tkanek.⁵

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego aktywnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym.⁶

Ze względu na główną rolę CYP3A4 w metabolizmie leku, należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, gdyż może to znacząco zmieniać stężenie leku w osoczu.⁷

Analizy interakcji metabolicznych wykazały, że obliczone in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) sugerują, że sunitynib i jego główny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych, które są metabolizowane przez te enzymy.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej i jej metabolitów. Zarówno sunitynib jak i jego główny aktywny metabolit były głównie wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity były identyfikowane w moczu i kale, jednak przeważnie nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens leku (CL/F) po podaniu doustnym wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym u zdrowych ochotników wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego głównego aktywnego metabolitu dietylowego – 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z transporterami leków

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano jednoczesne podawanie sunitynibu z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki wykazały, że gefitynib nie wpływał w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani na łączną ekspozycję sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Analizowano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1, n=4; 50 mg/dobę w kohorcie nr 2, n=7) podczas ich jednoczesnego podawania. Mimo że nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji lekowych, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na małą liczebność grup i znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹²

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby.¹³

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (Clcr) w badanym zakresie (42-347 ml/min).¹⁵

Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była porównywalna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa u tych pacjentów była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sunitinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.”>16

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica w farmakokinetyce nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej łączące dane zebrane od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na parametry farmakokinetyczne sunitynibu.¹⁹

Wśród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wykazano, że:

• Wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens leku
• Powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens aktywnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens metabolitu

²⁰

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat i 12-17 lat (2 badania z guzami litymi i 1 badanie z GIST), wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowi istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.²¹

Na podstawie tych analiz, przewiduje się, że dawka sunitynibu wynosząca około 20 mg/m² pc. na dobę u dzieci i młodzieży (przy zakresie BSA 1,10-1,87 m²) pozwoli uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego aktywny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy).²²

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc., z zastrzeżeniem, by nie przekroczyć dawki całkowitej 50 mg/dobę, kierując się indywidualnym bezpieczeństwem i tolerancją pacjenta.²³

Ponadto, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w przedziale 16,6-36 mg/m² pc. i mogła być zwiększana nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).²⁴