Działania niepożądane leku Sunitinib Zentiva

Sunitynib Zentiva, stosowany w leczeniu różnych nowotworów, wykazuje szereg działań niepożądanych o różnym stopniu nasilenia. Profil bezpieczeństwa leku został opracowany na podstawie danych zbiorczych z badań klinicznych obejmujących 7115 pacjentów z nowotworami takimi jak GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego), MRCC (rak nerkowokomórkowy z przerzutami) oraz pNET (nowotwory neuroendokrynne trzustki). Informacje te zostały uzupełnione o dane z badań prowadzonych po dopuszczeniu leku do obrotu.¹

Najcięższe działania niepożądane

Wśród najcięższych działań niepożądanych związanych z terapią sunitynibem można wymienić:²

• Niewydolność nerek – poważne zaburzenie funkcjonowania nerek
• Niewydolność serca – upośledzenie funkcji serca jako pompy
• Zator tętnicy płucnej – niedrożność tętnicy płucnej
• Perforacja przewodu pokarmowego – przedziurawienie ściany przewodu pokarmowego
• Krwotoki – z różnych układów i narządów, w tym:
  • układ oddechowy
  • przewód pokarmowy
  • guz nowotworowy
  • układ moczowy
  • mózg

Należy podkreślić, że niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych miały skutek śmiertelny.³

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych (o dowolnym stopniu nasilenia) zaobserwowanych w badaniach rejestracyjnych należą:⁴

• Zmniejszenie apetytu
• Zaburzenia smaku – dysgeuzja
• Nadciśnienie tętnicze
• Uczucie zmęczenia
• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:
  • Biegunka
  • Nudności
  • Zapalenie jamy ustnej
  • Niestrawność
  • Wymioty
• Przebarwienia skórne
• Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa – zespół ręka-stopa

Wraz z kontynuacją terapii nasilenie tych objawów może się zmniejszać.⁵ Warto również zwrócić uwagę, że w trakcie leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.⁶

Zaburzenia hematologiczne

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą również zaburzenia hematologiczne, takie jak:⁷

• Neutropenia – zmniejszenie liczby neutrofili (rodzaj białych krwinek)
• Małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Niedokrwistość – zmniejszenie liczby czerwonych krwinek

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych sunitynibu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość została zdefiniowana następująco:⁸

• bardzo często: ≥1/10 (więcej niż 1 przypadek na 10 pacjentów)
• często: od ≥1/100 do <1/10 (od 1 przypadku na 100 do mniej niż 1 na 10 pacjentów)
• niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100 (od 1 przypadku na 1000 do mniej niż 1 na 100 pacjentów)
• rzadko: od ≥1/10 000 do <1/1000 (od 1 przypadku na 10 000 do mniej niż 1 na 1000 pacjentów)
• bardzo rzadko: <1/10 000 (mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów)
• częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Wpływ na odstęp QT

Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT.⁹

W badaniach klinicznych zaobserwowano:¹⁰

• Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5% pacjentów
• Zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% pacjentów z guzami litymi

Obie te zmiany są uznawane za potencjalnie istotne klinicznie. Wykazano również, że sunitynib w stężeniach około dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia).¹¹

W specjalnym badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, sunitynib wykazał wpływ na odstęp QTc przy stężeniu terapeutycznym i przy stężeniu większym od terapeutycznego. Jednak u żadnego pacjenta wartość QTc nie przekroczyła 500 ms.¹²

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu, maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych, maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms).¹³

Bezpieczeństwo długoterminowego stosowania

Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu analizowano u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) w 9 zakończonych badaniach klinicznych obejmujących 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od 2 do 6 lat.¹⁴

U pacjentów leczonych przez długi czas, większość działań niepożądanych wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu. Wyjątek stanowiła niedoczynność tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat.¹⁵

Co istotne, długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych.¹⁶

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa sunitynibu u dzieci i młodzieży został ustalony na podstawie kilku badań klinicznych:¹⁷

Badanie fazy I ze zwiększeniem dawki

W badaniu I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie uczestniczyło 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów pediatrycznych (w wieku 3-17 lat) oraz 5 młodych dorosłych (w wieku 18-21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie. U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu.¹⁸

U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane, większość miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3) i obejmowała kardiotoksyczność. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były:¹⁹

• Toksyczność żołądkowo-jelitowa
• Neutropenia
• Zmęczenie
• Zwiększenie aktywności ALAT

Ryzyko wystąpienia kardiologicznych działań niepożądanych było większe u dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub poddanych radioterapii, której zasięg obejmował serce, w porównaniu do pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii.²⁰

Badanie fazy II

W otwartym badaniu fazy II uczestniczyło 29 pacjentów, w tym 27 pediatrycznych (w wieku 3-16 lat) oraz 2 młodych dorosłych (w wieku 18-19 lat) z nawracającym, postępującym, opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości lub wyściółczakiem. Nie zaobserwowano działań niepożądanych stopnia 5. ciężkości. Najczęstszymi (≥10%) działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były:²¹

• Zmniejszenie liczby neutrofili – u 6 pacjentów (20,7%)
• Krwotok wewnątrzczaszkowy – u 3 pacjentów (10,3%)

Badanie fazy I/II

Badanie fazy I/II na pojedynczej grupie prowadzone było u 6 pacjentów pediatrycznych (w wieku 3-16 lat) z zaawansowanym, nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były biegunka, nudności, zmniejszenie liczby białych krwinek, neutropenia i ból głowy, przeważnie o 1. lub 2. stopniu ciężkości (u 3 pacjentów, co stanowi 50%).²²

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły działania niepożądane związane z leczeniem o stopniu ciężkości 3.-4., w tym:²³

• Stopień 3.:
  • Hipofosfatemia
  • Neutropenia
  • Trombocytopenia
• Stopień 4.:
  • Neutropenia

W badaniu nie zaobserwowano działań niepożądanych 5. stopnia ciężkości. Zarówno w literaturze, jak i badaniach klinicznych profil bezpieczeństwa sunitynibu u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem obserwowanym u osób dorosłych.²⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁵