Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib Glenmark 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym jest fakt, że parametry farmakokinetyczne były zbliżone we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników¹.

Zależność dawka-stężenie i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową farmakokinetykę sunitynibu, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) wzrastają proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Podczas wielokrotnego dawkowania sunitynib wykazuje zdolność do kumulacji – stężenie samej substancji zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się 7-10-krotnie².

Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu osiągany jest stosunkowo szybko – w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia terapii. W tym czasie łączne stężenie osoczowe obu aktywnych związków wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie o znaczeniu klinicznym, które zgodnie z danymi przedklinicznymi hamuje fosforylację receptorów in vitro, prowadząc do zahamowania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów nowotworowych in vivo. Należy podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za znaczącą część całkowitej ekspozycji na lek, stanowiąc 23-37% aktywności farmakologicznej³.

Co istotne, nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby ani podczas powtarzanych cykli różnych schematów dawkowania, co świadczy o stabilności profilu farmakokinetycznego⁴.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynib jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie 6-12 godzin (tmax) od momentu przyjęcia⁵. Posiłki nie wywierają istotnego wpływu na dostępność biologiczną sunitynibu, co stanowi dodatkową zaletę terapii, pozwalając na elastyczne stosowanie leku względem posiłków⁶.

Dystrybucja

Badania in vitro wykazują, że sunitynib i jego główny czynny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – odpowiednio 95% i 90%, przy czym stopień wiązania jest niezależny od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na bardzo dobrą penetrację leku do tkanek i wysoką dystrybucję pozanaczyniową⁷.

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje proces powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszym przemianom, również przy udziale tego samego izoenzymu⁸.

Z uwagi na kluczową rolę enzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, ponieważ może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu, wpływając na skuteczność terapii i profil bezpieczeństwa⁹.

Interakcje metaboliczne

Na podstawie badań in vitro i obliczonych wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11), sunitynib i jego główny czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy¹⁰.

Eliminacja

Eliminacja sunitynibu odbywa się głównie poprzez wydalanie z kałem (61%), natomiast wydalanie nerkowe stanowi 16% podanej dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej i metabolitów. Sunitynib i jego główny czynny metabolit stanowią główne substancje wykrywane w płynach ustrojowych – były obecne odpowiednio w 91,5% osocza, 86,4% moczu i 73,8% kału w zebranych próbkach. Mniej istotne metabolity sunitynibu zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak zwykle nie były wykrywane w osoczu¹¹.

Całkowity klirens po podaniu doustnym (CL/F) sunitynibu wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu dietylowego po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin. Długi okres półtrwania obu związków ma znaczenie kliniczne, ponieważ umożliwia utrzymanie odpowiednich stężeń terapeutycznych w organizmie¹².

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem transportera BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein) odpowiedzialnego za usuwanie leku z komórki. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Uzyskane wyniki wskazują, że jednoczesne stosowanie gefitynibu nie miało istotnego klinicznie wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu, zarówno w odniesieniu do samej substancji, jak i łącznie z jej metabolitem¹³.

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, które oceniało bezpieczeństwo stosowania, tolerancję maksymalnej dawki oraz działanie przeciwnowotworowe sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Drugorzędowym celem badania była ocena farmakokinetyki po jednoczesnym zastosowaniu gefitynibu (dawka 250 mg na dobę) i sunitynibu (dawka 37,5 mg w kohorcie 1, n=4 lub 50 mg w kohorcie 2, n=7, podawana przez 4 tygodnie, po których następowała 2-tygodniowa przerwa). Zaobserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie miały znaczenia klinicznego i nie wskazywały na istotne interakcje między lekami. Należy jednak podkreślić, że ze względu na małą liczebność badanych grup (n=7+4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki te wymagają ostrożnej interpretacji¹⁴.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia jej czynności mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę leku. Badania kliniczne wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) była porównywalna z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby¹⁵.

Nie przeprowadzono dotychczas badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Należy zaznaczyć, że z badań klinicznych sunitynibu u pacjentów z nowotworami wyłączano osoby z podwyższoną aktywnością aminotransferaz – AlAT lub AspAT większą niż 2,5 × górna granica normy, lub o ponad 5,0 × górna granica normy, jeśli wzrost aktywności był związany z przerzutami do wątroby¹⁶.

Zaburzenia czynności nerek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że pozorny klirens całkowity sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny w badanym zakresie (42-347 ml/min). Badania kliniczne potwierdziły, że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) była porównywalna z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min)<sup data-drug="Sunitinib Glenmark" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że pozorny klirens całkowity sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny w ocenianym zakresie (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 80 ml/min).”>17.

Interesujące obserwacje dotyczą pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane podczas hemodializy, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na sunitynib była u tych pacjentów mniejsza o 47%, a na główny metabolit o 31% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek¹⁸.

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że masa ciała pacjenta oraz jego sprawność fizyczna oceniana za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nie wpływają istotnie na farmakokinetykę sunitynibu. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej ze względu na te parametry¹⁹.

Wpływ płci

Dostępne dane farmakokinetyczne wskazują na istnienie różnic między płciami w zakresie metabolizmu sunitynibu. Kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie jest jednak na tyle istotna klinicznie, aby wymagać modyfikacji dawki początkowej w zależności od płci pacjenta²⁰.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone²¹. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i innymi guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Na podstawie tych analiz wykonano krokowe modelowanie zmiennych kowariancji (stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych parametrów na farmakokinetykę sunitynibu i jego czynnego metabolitu²².

Wyniki tych analiz wykazały, że spośród badanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek istotnie wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy był pacjent pediatryczny, tym mniejszy był pozorny klirens leku. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza była powierzchnia ciała, tym mniejszy był klirens metabolitu²³.

Dalsze, zintegrowane analizy farmakokinetyki populacyjnej, oparte na danych z 3 badań pediatrycznych (2 badania dotyczące guzów litych i 1 badanie dotyczące GIST), obejmujących pacjentów w wieku od 6 do 11 i od 12 do 17 lat, potwierdziły, że wyjściowa wartość pola powierzchni ciała (BSA) jest istotną współzmienną dla klirensu pozornego sunitynibu i jego aktywnego metabolitu²⁴.

Na podstawie wyników tych analiz ustalono, że dawka wynosząca około 20 mg/m² pc. na dobę u pacjentów pediatrycznych o wartościach BSA od 1,10 do 1,87 m² powinna zapewniać ekspozycję osoczową na sunitynib i jego aktywny metabolit porównywalną (między 75 a 125% AUC) z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów z GIST przyjmujących sunitynib w dawce 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng·h/ml)²⁵.

W badaniach klinicznych prowadzonych w populacji dzieci i młodzieży dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona na podstawie wartości MTD – maksymalnej dawki tolerowanej – określonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). W badaniach u dzieci i młodzieży z GIST dawkę tę stopniowo zwiększano – najpierw do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę), kierując się przede wszystkim bezpieczeństwem stosowania i tolerancją leku u poszczególnych pacjentów²⁶.

Warto dodać, że zgodnie z danymi z opublikowanych prac dotyczących stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży z GIST, obliczona dawka początkowa wynosiła od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a w niektórych przypadkach była następnie zwiększana nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając jednak dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę)²⁷.