Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania sunitynibu dostarczają kompleksowych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku, obejmujących badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Dane te są kluczowe dla właściwej oceny profilu bezpieczeństwa leku w praktyce klinicznej.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 9 miesięcy przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano szereg narządów i tkanek docelowych, na które wpływa sunitynib. Główne efekty toksyczne obejmowały zmiany w następujących układach i narządach:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i biegunki szczególnie u małp
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp; u szczurów dodatkowo wystąpiła martwica z następującym po niej włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zaobserwowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – wystąpiła degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – zaobserwowano przerost gronek
• Stawy – stwierdzono zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zaobserwowano zanik macicy i zaburzenia rozwoju pęcherzyków jajnikowych

Powyższe zmiany występowały przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu. Co ważne, większość z tych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w okresie od 2 do 6 tygodni po zakończeniu leczenia.³

Dodatkowe istotne efekty zaobserwowane w innych badaniach obejmowały:⁴

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc oraz obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ moczowo-płciowy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Przewód pokarmowy – krwotoki z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Na podstawie mechanizmu działania sunitynibu zaobserwowane zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem leku.⁵

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został kompleksowo oceniony w badaniach in vitro oraz in vivo:⁶

• Badania mutagenności bakteryjnej – sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w testach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Testy na ludzkich limfocytach in vitro – nie zaobserwowano indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych
• Poliploidia – w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne), zarówno po aktywacji metabolicznej, jak i bez niej⁷
• Badania in vivo – sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym⁸

Należy zaznaczyć, że nie oceniano potencjalnego działania genotoksycznego głównego aktywnego metabolitu sunitynibu.⁹

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w trzech kluczowych badaniach:¹⁰

1. Jednomiesięczne badanie u myszy transgenicznych rasH2:
   • Dawkowanie: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę (podanie doustne, ciągłe)
   • Wyniki: Po zastosowaniu najwyższej dawki (200 mg/kg mc.) zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera dwunastnicy
2. Sześciomiesięczne badanie u myszy transgenicznych rasH2:¹¹
   • Dawkowanie: 0, 8, 25, 75 (dawka zmniejszona do 50) mg/kg mc. na dobę (podanie doustne)
   • Wyniki: Przy stosowaniu dawek ≥25 mg/kg mc. na dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia obserwowano:
     • Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
     • Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
     • Hiperplazję błony śluzowej żołądka
   • Ekspozycja: ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową (RDD)
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach:^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD). Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a także stwierdzono wyraźny rozrost komórek błony śluzowej gruczołowej części żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥0,9, 7,8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD.”>12}
   • Dawkowanie: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą
   • Wyniki:
     • Dawka 3 mg/kg mc./dobę przez >1 rok: wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
     • Dawka ≥1 mg/kg mc./dobę: rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy u samic szczurów (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
     • Dawka 3 mg/kg mc./dobę: rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy u samców szczurów oraz wyraźny rozrost komórek błony śluzowej gruczołowej części żołądka u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)

Znaczenie kliniczne wyników badań rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły obszernych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń:¹⁴

Wpływ na płodność

Samice: Mimo że w dedykowanych badaniach płodności nie stwierdzono wpływu sunitynibu na płodność samic szczurów, to w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek u szczurów i małp zaobserwowano istotne zmiany, takie jak:¹⁵

• Atrezja pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany w obrębie błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Efekty te występowały przy klinicznie istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej.

Samce: U szczurów zaobserwowano wpływ na płodność samców w postaci:¹⁶

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Te zmiany wystąpiły przy ekspozycji osoczowej 25 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Szczury: U szczurów obserwowano znaczącą śmiertelność zarodków i płodów, która przejawiała się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te występowały przy ekspozycji w osoczu 5,5 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc. na dobę powodowało zmiany rozwojowe, w tym:¹⁸

• Zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
• Opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych

Te zmiany obserwowano przy ekspozycji w osoczu 5,5 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.

Króliki: U królików zaobserwowano następujące efekty:¹⁹

• Zmniejszenie masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowita utrata miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy ekspozycji w osoczu 3 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy ekspozycji odpowiadającej ekspozycji klinicznej u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i podniebienia przy ekspozycji 2,7 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi

Badania rozwoju pre- i postnatalnego

W badaniu pre- i postnatalnego rozwoju potomstwa u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:²⁰

• Po zastosowaniu dawki ≥1 mg/kg mc. na dobę – mniejszy przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji
• Do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD) – brak obserwowanego toksycznego wpływu na rozród
• Po dawce 3 mg/kg mc. na dobę – zmniejszenie masy ciała potomstwa zarówno przed odstawieniem od piersi, jak i po odstawieniu
• Po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD) – brak toksycznego wpływu na rozwój