Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Sunitynib Glenmark wymaga szczególnej uwagi i zastosowania odpowiednich środków ostrożności w trakcie leczenia pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności podczas terapii sunitynibem.¹

Interakcje lekowe z układem CYP3A4

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania sunitynibu z lekami wpływającymi na aktywność cytochromu CYP3A4:

• Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu²
• Należy również unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, ponieważ może to spowodować nadmierne zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu³

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie leczenia sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwych zmianach dermatologicznych, takich jak:⁴

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość, zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na dłoniach i podeszwach stóp

Reakcje skórne zazwyczaj nie kumulują się, są odwracalne i zwykle nie wymagają przerwania terapii. Jednakże należy zwrócić szczególną uwagę na ciężkie reakcje skórne, takie jak:⁵

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Reakcje przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka (TEN)

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Po potwierdzeniu rozpoznania SJS lub TEN, nie wolno wznawiać terapii sunitynibem.⁶

W przypadkach podejrzenia EM, niektórzy pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej. Część z tych pacjentów otrzymywała jednocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁷

Krwotoki i krwawienia z guza

Podczas terapii sunitynibem raportowano różne zdarzenia krwotoczne, niektóre zakończone zgonem. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz krwotoki śródmózgowe.⁸

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie przedmiotowe. Krwotok z nosa jest najczęstszym niepożądanym zdarzeniem krwotocznym, występującym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których odnotowano incydenty krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa mogą być ciężkie, choć rzadko prowadzą do zgonu.⁹

Odnotowano również przypadki krwotoków z guza, czasami związanych z martwicą nowotworu, mogących prowadzić do zgonu. Krwawienia z guza mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą przybierać postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.¹⁰

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być regularnie monitorowani poprzez badania morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badania czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badania przedmiotowe.¹¹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem są:¹²

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W leczeniu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego można zastosować terapię wspomagającą, która może obejmować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.¹³

U pacjentów z nowotworami zlokalizowanymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem raportowano ciężkie, czasem zagrażające życiu lub śmiertelne powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁴

Nadciśnienie tętnicze

Podczas terapii sunitynibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg).¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie terapii sunitynibem raportowano zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz liczby płytek krwi. Zaburzenia te zazwyczaj nie kumulują się, są odwracalne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia.¹⁷

Po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych zakończonych zgonem, w tym krwotoki związane z małopłytkowością oraz zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano również przypadki niedokrwistości zarówno we wczesnych, jak i późniejszych etapach leczenia.¹⁸

Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi u pacjentów leczonych sunitynibem na początku każdego cyklu terapii.¹⁹

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, niektóre z nich zakończone zgonem:²⁰

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku. Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u pacjentów, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości.²¹

Z badań klinicznych sunitynibu wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły istotne incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak:²²

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Epizod naczyniowo-mózgowy lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

W trakcie terapii sunitynibem wszyscy pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca, szczególnie osoby z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub chorobą wieńcową w wywiadzie. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii.²³

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie stosowania sunitynibu i/lub zmniejszenie jego dawki.²⁴

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów stosujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²⁵

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:²⁶

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub mogące wydłużyć odstęp QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.²⁷

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem raportowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane z terapią, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. W ramach monitorowania bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zatorowości płucnej zakończone zgonem.²⁸

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W trakcie terapii sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem zakończonych zgonem. Do najczęstszych zdarzeń należały epizody naczyniowo-mózgowe, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu.²⁹

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należą:³⁰

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może przyczyniać się do tworzenia tętniaka i/lub rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.³¹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, zmiennych objawów neurologicznych, zaburzenia czynności nerek i gorączki należy rozważyć diagnozę mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.³²

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia sunitynibem obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³³

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed zastosowaniem sunitynibu.³⁴

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie monitorować czynność tarczycy co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia funkcji tarczycy konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³⁵

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej. Niedoczynność tarczycy obserwowano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.³⁶

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększona aktywność lipazy miała charakter przemijający i zazwyczaj nie towarzyszyły jej objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki.³⁷

Raportowano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre z nich zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.³⁸

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Opisywano rzadkie przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem (u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem).³⁹

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby [aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) oraz stężenie bilirubiny]:⁴⁰

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.⁴¹

Czynność nerek

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴²

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza podstawową chorobą nowotworową (rakiem nerkowokomórkowym), należą:⁴³

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Posocznica
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitynibem u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie było systematycznie oceniane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴⁴

Zaleca się przeprowadzenie początkowego badania moczu oraz monitorowanie pacjentów w celu wykrycia pojawienia się lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴⁵

Przetoka

W przypadku pojawienia się przetoki, leczenie sunitynibem należy przerwać. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁴⁶

Zaburzenia gojenia się ran

Podczas terapii sunitynibem raportowano przypadki zaburzeń gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.⁴⁷

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o wznowieniu terapii sunitynibem po dużym zabiegu powinna opierać się na klinicznej ocenie przebiegu rekonwalescencji.⁴⁸

Martwica żuchwy i (lub) szczęki (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy żuchwy i/lub szczęki (ONJ). Większość przypadków raportowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi znane ryzyko.⁴⁹

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych.⁵⁰

U pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie dożylne bisfosfoniany, jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych.⁵¹

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, leczenie sunitynibem należy przerwać, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁵²

Drgawki

W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁵³

• Nadciśnienie tętnicze
• Ból głowy
• Obniżona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

Należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia farmakologicznego, w tym kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu; po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵⁴

Zespół rozpadu guza (TLS)

W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych tym lekiem rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niektóre zakończone zgonem.⁵⁵

Czynniki ryzyka wystąpienia TLS obejmują:⁵⁶

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie wskazań klinicznych. Należy także rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁵⁷

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Raportowano niezbyt częste przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁵⁸

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁹

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, czasami z klinicznymi objawami i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁶⁰

W razie objawów hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić czy konieczna jest modyfikacja dawkowania leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii.⁶¹