Właściwości farmakodynamiczne leku Sorafenib Pharmascience

Sorafenib, substancja czynna produktu leczniczego Sorafenib Pharmascience 200 mg tabletki powlekane, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej (kod ATC: L01EX02). Wykazuje on unikalne właściwości farmakodynamiczne jako inhibitor wielokinazowy, działający zarówno przeciwproliferacyjnie, jak i przeciwangiogennie w warunkach in vitro oraz in vivo.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Sorafenib działa jako inhibitor wielokinazowy, którego głównym efektem jest zmniejszenie proliferacji komórek nowotworowych w warunkach in vitro. W modelach zwierzęcych, szczególnie w mysim modelu raka nerkowokomórkowego z przeszczepem obcogatunkowym, sorafenib wykazuje zdolność hamowania wzrostu ludzkich guzów nowotworowych, czemu towarzyszy istotne zmniejszenie angiogenezy nowotworowej.²

Na poziomie molekularnym, sorafenib wykazuje aktywność hamującą wobec licznych enzymów i czynników zlokalizowanych zarówno w komórkach nowotworowych, jak i w unaczynieniu guza:

• W komórkach guza: hamuje kinazy CRAF, BRAF, zmutowaną kinazę V600E BRAF oraz receptorowe kinazy tyrozynowe c-KIT i FLT-3
• W unaczynieniu guza: hamuje kinazę CRAF oraz receptorowe kinazy tyrozynowe VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β

Warto podkreślić, że kinazy RAF należą do grupy kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Ta wielokierunkowa aktywność hamująca jest podstawą działania przeciwnowotworowego sorafenibu.³

Skuteczność kliniczna w raku wątrobowokomórkowym (HCC)

Skuteczność kliniczna sorafenibu w leczeniu raka wątrobowokomórkowego została potwierdzona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo.⁴

Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem z udziałem 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były porównywalne między grupami otrzymującymi sorafenib i placebo, obejmując pacjentów w różnych stadiach zaawansowania według klasyfikacji ECOG, TNM oraz BCLC.<sup data-drug="Sorafenib Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem III fazy z udziałem 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54 % vs. 54 %; stopień 1: 38 % vs. 39 %; stopień 2: 8 % vs. 7 %), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1 % vs. < 1 %; stopień II: 10,4 % vs. 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs. 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs. 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs. 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs. 83,2 %; stopień D: 5

Badanie zostało przedwcześnie zakończone po zaplanowanej pośredniej analizie, ponieważ wyniki przeżycia całkowitego (OS) przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza wykazała statystycznie istotną korzyść w zakresie przeżycia całkowitego dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka HR: 0,69; p = 0,00058).⁶

Należy zaznaczyć, że badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh, a jedynie jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C wg tej klasyfikacji brał udział w badaniu.⁷

Badanie 4 (badanie 11849) – drugie międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie III fazy przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie obejmujące 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR dla OS: 0,68; p = 0,01414), co jest spójne z wynikami Badania 3.⁸

Analizy podgrup przeprowadzone w obu badaniach (Badanie 3 i 4) wykazały przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich wcześniej określonych podgrupach stratyfikacyjnych, w tym w zależności od stanu sprawności wg ECOG, obecności lub braku makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i/lub pozawątrobowego rozsiewu choroby. Jedynie w eksploracyjnej analizie podgrup zaobserwowano słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania.⁹

Skuteczność kliniczna w raku nerkowokomórkowym (RCC)

Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego zostały ocenione w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:¹⁰

Badanie 1 (badanie 11213) stanowiło wieloośrodkową, randomizowaną, podwójnie ślepą próbę kliniczną III fazy z udziałem 903 pacjentów. Kryteria włączenia obejmowały wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Głównymi punktami końcowymi badania były: przeżycie całkowite oraz przeżycie wolne od progresji choroby (PFS). Około połowa uczestników charakteryzowała się stanem sprawności ECOG 0, a połowa kwalifikowała się do prognostycznej grupy małego ryzyka wg MSKCC.¹¹

Przeżycie wolne od progresji (PFS) oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analiza PFS przeprowadzona dla 342 zdarzeń końcowych u 769 pacjentów wykazała, że mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów otrzymujących sorafenib w porównaniu do zaledwie 84 dni w grupie placebo, co daje współczynnik ryzyka HR = 0,44 (95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Co istotne, wiek pacjentów, grupa prognostyczna według MSKCC, stan sprawności ECOG oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość obserwowanego efektu terapeutycznego sorafenibu.<sup data-drug="Sorafenib Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35 – 0,55; p 12

Pośrednia analiza przeżycia całkowitego (druga pośrednia analiza), przeprowadzona przy 367 zgonach na 903 pacjentów, wykazała medianę przeżycia wynoszącą 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy w grupie placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy sorafenibu, co mogło wpłynąć na końcowe wyniki analizy przeżycia.¹³

Badanie 2 zostało zaprojektowane jako próba kliniczna II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki. Miało ono unikalną konstrukcję, w której pacjenci ze stabilną chorobą podczas terapii sorafenibem byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej terapię sorafenibem lub do grupy placebo. Wyniki jednoznacznie pokazały, że przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z RCC było znacząco dłuższe w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni), z wartością p = 0,0001 i współczynnikiem ryzyka HR = 0,29.¹⁴

Wpływ na odstęp QT

Potencjalny wpływ sorafenibu na odstęp QT został oceniony w klinicznym badaniu farmakologicznym z udziałem 31 pacjentów. Pomiary QT/QTc zarejestrowano w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po 28-dniowym cyklu leczenia, gdy stężenie sorafenibu osiągnęło poziom maksymalny. Stwierdzono umiarkowane wydłużenie QTcB o 4 ±19 msek. oraz QTcF o 9 ±18 msek. w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Istotnym jest, że podczas monitorowania EKG po leczeniu u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF przekraczające wartość progową 500 msek.^{500 msek. (patrz punkt 4.4).”>15}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących wskazaniach:

• Nowotwory nerki i miedniczki nerkowej – z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki
• Nowotwory wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)
• Zróżnicowany rak tarczycy

Powyższe informacje wskazują na brak obowiązku przeprowadzania badań klinicznych z sorafenibem w wymienionych populacjach pediatrycznych dla określonych wskazań.¹⁶