Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sorafenibu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sorafenibu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, które stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa terapii tym lekiem.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu sorafenibu obserwowano zmiany zwyrodnieniowe i regeneracyjne w różnych narządach. Co istotne, zmiany te występowały przy wartościach ekspozycji niższych niż przewidywana ekspozycja kliniczna, co ustalono na podstawie porównań parametru AUC (pola pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie).²

Wpływ na rozwijające się organizmy

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące wpływu sorafenibu na młode, rozwijające się organizmy. U młodych i rosnących psów, którym wielokrotnie podawano sorafenib, zaobserwowano wyraźny wpływ na strukturę kości i zębów. Zmiany obejmowały:³

• Nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej
• Ubogokomórkowość szpiku w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej
• Zmiany w składzie zębiny

Warto podkreślić, że powyższe zmiany wystąpiły przy ekspozycji niższej niż kliniczna wartość ekspozycji. Co istotne, podobnych efektów nie zaobserwowano u dorosłych psów, co sugeruje szczególną wrażliwość organizmów w fazie rozwoju.⁴

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono standardowy zestaw badań oceniających genotoksyczność sorafenibu. Wyniki tych badań były niejednoznaczne:⁵

• Wyniki pozytywne: Zaobserwowano zwiększoną liczbę strukturalnych aberracji chromosomowych w teście in vitro na komórkach ssaków (CHO – jajnik chomika chińskiego) oceniającym klastogenność w obecności pobudzenia metabolicznego
• Wyniki negatywne: Sorafenib nie wykazywał genotoksyczności w teście Amesa ani w mikrojądrowym teście in vivo przeprowadzonym na myszach

Istotnym aspektem oceny genotoksyczności jest również fakt, że jeden z produktów pośrednich powstających w procesie wytwarzania sorafenibu, który jest obecny w finalnej substancji czynnej w ilości mniejszej niż 0,15%, wykazywał działanie mutagenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu badane w standardowym zestawie testów genotoksyczności zawierały 0,34% zanieczyszczenia PAPE.<sup data-drug="Sorafenib Pharmascience" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Sorafenib nie cechował się genotoksycznością w teście Amesa ani mikrojądrowym teście in vivo u myszy. Jeden z produktów pośrednich, powstający w trakcie wytwarzania sorafenibu, który jest obecny w ostatecznej substancji czynnej (6

Potencjał kancerogenny

Należy odnotować, że nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sorafenibu.⁷

Wpływ na płodność

Mimo braku przeprowadzenia odrębnych badań na zwierzętach oceniających bezpośredni wpływ sorafenibu na płodność, dostępne dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym sugerują możliwy negatywny wpływ zarówno na płodność męską, jak i żeńską. W badaniach tych wykazano zmiany w obrębie męskich i żeńskich narządów rozrodczych przy ekspozycji niższej niż przewidywana ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC).⁸

Obserwowane zmiany obejmowały:⁹

• U samców szczurów:
  • Cechy zwyrodnienia i opóźnienia rozwoju jąder
  • Zmiany w najądrżach
  • Zmiany w gruczole krokowym
  • Zmiany w pęcherzykach nasiennych
• U samic szczurów:
  • Martwica centralna ciałek żółtych
  • Zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach
• U psów:
  • Zmiany wsteczne cewek nasiennych
  • Oligospermia

Działanie embriotoksyczne i teratogenne

W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że sorafenib posiada działanie embriotoksyczne i teratogenne przy ekspozycji niższej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna. Obserwowany wpływ na rozwój obejmował:¹⁰

• Zmniejszenie masy ciała samic w ciąży
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji płodów
• Zwiększenie liczby wad wrodzonych:
  • Wady zewnętrzne
  • Wady narządów wewnętrznych

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceniające ryzyko środowiskowe wykazały, że tozylan sorafenibu może wykazywać niekorzystne właściwości ekotoksykologiczne. Substancja charakteryzuje się:¹¹

• Trwałością w środowisku
• Zdolnością do bioakumulacji
• Toksycznością dla środowiska

Szczegółowa ocena ryzyka dla środowiska jest dostępna w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym (EPAR) dla tego produktu leczniczego.¹²