Właściwości farmakokinetyczne
Sorafenib Pharmascience 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne sorafenibu

Prezentowane dane farmakokinetyczne dotyczą produktu leczniczego Sorafenib Pharmascience 200 mg, dostępnego w postaci tabletek powlekanych, zawierających 200 mg sorafenibu w postaci tozylanu. Właściwości farmakokinetyczne sorafenibu charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, co wpływa na jego skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania.¹

Wchłanianie i dystrybucja sorafenibu

Biodostępność sorafenibu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi średnio 38-49% w porównaniu z roztworem doustnym, przy czym całkowita biodostępność bezwzględna nie została określona. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 3 godzinach od podania doustnego.²

Istotny wpływ na wchłanianie sorafenibu ma spożywanie posiłków. Badania wykazały, że podanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem zmniejsza jego wchłanianie o 30% w porównaniu do przyjmowania na czczo.³

W zakresie farmakokinetyki dawki zauważono, że wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) nie zwiększają się proporcjonalnie przy dawkach przekraczających 400 mg podawanych dwa razy na dobę, co sugeruje nasycenie procesów wchłaniania przy wyższych dawkach.⁴

Sorafenib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,5% w badaniach in vitro.⁵

Przy wielokrotnym podawaniu sorafenibu przez 7 dni obserwuje się znaczącą kumulację leku w organizmie, od 2,5 do 7-krotnie wyższą w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stan stacjonarny leku w osoczu osiągany jest w ciągu 7 dni, przy czym stosunek wartości maksymalnych do minimalnych (peak to trough) dla średnich stężeń jest mniejszy niż 2.⁶

Metabolizm sorafenibu

Okres półtrwania sorafenibu w fazie eliminacji wynosi około 25-48 godzin, co tłumaczy jego dość długie utrzymywanie się w organizmie.⁷

Metabolizm sorafenibu zachodzi głównie w wątrobie i obejmuje dwa podstawowe szlaki:

• Przemiany oksydacyjne zależne od enzymu CYP3A4 z układu cytochromu P450
• Glukuronidację katalizowaną przez enzym UGT1A9 (UDP-glukuronozylotransferaza)

⁸

Interesującym aspektem metabolizmu sorafenibu jest możliwość rozszczepiania sprzężonego sorafenibu w przewodzie pokarmowym przez bakteryjne glukuronidazy, co prowadzi do reabsorpcji niesprzężonej substancji czynnej. Zjawisko to zostało potwierdzone w badaniach z zastosowaniem antybiotyku neomycyny, który zakłócając ten proces zmniejszał średnią biodostępność sorafenibu o 54%.⁹

W stanie stacjonarnym około 70-85% krążących analizowanych substancji w osoczu stanowi niezmieniony sorafenib. Zidentyfikowano łącznie 8 metabolitów sorafenibu, z czego 5 można wykryć w osoczu.¹⁰

Głównym metabolitem krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, który wykazuje in vitro aktywność podobną do związku macierzystego i stanowi około 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym.¹¹

Eliminacja sorafenibu

Badania z wykorzystaniem doustnego roztworu sorafenibu o dawce 100 mg wykazały, że 96% podanej dawki zostaje wydalone w ciągu 14 dni, przy czym:

• 77% dawki jest wydalane z kałem
• 19% dawki jest wydalane z moczem w postaci glukuronidowanych metabolitów

¹²

Istotną obserwacją jest fakt, że niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto w kale, natomiast nie stwierdzono jego obecności w moczu. Sugeruje to, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym odgrywa znaczącą rolę w eliminacji sorafenibu.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Czynniki demograficzne

Analiza danych demograficznych wskazuje na brak istotnej zależności między parametrami farmakokinetycznymi sorafenibu a wiekiem (do 65 lat), płcią czy masą ciała pacjentów. Oznacza to, że te czynniki nie wpływają znacząco na sposób postępowania z lekiem w organizmie.¹⁴

Dzieci i młodzież

Do chwili obecnej nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu w populacji pediatrycznej.¹⁵

Różnice rasowe

Badania wykazały brak klinicznie istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym sorafenibu między osobami rasy kaukaskiej (białej) i rasy azjatyckiej. Oznacza to, że przynależność rasowa nie powinna stanowić czynnika wymagającego modyfikacji dawkowania sorafenibu.¹⁶

Niewydolność nerek

W czterech badaniach klinicznych fazy I wykazano, że ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była porównywalna u chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁷

Bardziej szczegółowe badanie farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg sorafenibu nie wykazało zależności między ekspozycją na sorafenib a stopniem wydolności nerek u osób z:

• Prawidłową funkcją nerek
• Łagodnym zaburzeniem czynności nerek
• Umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
• Ciężkim zaburzeniem czynności nerek

¹⁸

Należy jednak podkreślić brak danych dotyczących farmakokinetyki sorafenibu u pacjentów wymagających dializoterapii.¹⁹

Niewydolność wątroby

Ze względu na fakt, że sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, niewydolność tego narządu może istotnie wpływać na farmakokinetykę leku.²⁰

U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) i współistniejącą niewydolnością wątroby stopnia A lub B według klasyfikacji Child-Pugh (niewydolność łagodna do umiarkowanej), wartości ekspozycji na sorafenib były porównywalne do wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby.²¹

Również u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh bez współistniejącego raka wątrobowokomórkowego farmakokinetyka sorafenibu była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u zdrowych ochotników.²²

Brak jest jednak danych dotyczących farmakokinetyki sorafenibu u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu sorafenibu w tej grupie pacjentów, gdyż teoretycznie ekspozycja na lek może być znacząco zwiększona.²³