Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Aurovitas

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny pochodzą z szeregu badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te obejmowały ocenę toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.¹

Toksyczność narządowa

Badania na gryzoniach wykazały toksyczne działanie sytagliptyny przede wszystkim na wątrobę i nerki. Efekty te obserwowano przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Istotnym jest, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnych niepożądanych efektów, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano również nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną, jednak w badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono wpływu na uzębienie przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem, takie jak:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw mogący wskazywać na zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – sugerujące podrażnienie przewodu pokarmowego lub wpływ na autonomiczny układ nerwowy
• Pieniste wymioty – wskazujące na działanie drażniące na błonę śluzową żołądka
• Ataksja – zaburzenie koordynacji ruchowej
• Drżenie – możliwy objaw neurotoksyczności
• Ograniczenie aktywności – mogące wskazywać na ogólne pogorszenie stanu
• Zgarbiona postawa – często związana z dyskomfortem lub bólem

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych u psów zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono wpływu na żaden z tych parametrów.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania sytagliptyny, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa leku.⁶

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania karcynogennego u myszy. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak obserwowano to zjawisko dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję kliniczną u człowieka.⁷

Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była zatem prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość i rozwój dostarczyły następujących danych:⁹

• Płodność – nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia
• Rozwój przed-/pourodzeniowy – w odpowiednich badaniach sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych na rozwój szczurów
• Toksyczny wpływ na reprodukcję – badania wykazały niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do osocza wynosi 4:1. Informacja ta może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹¹

Stosunek ekspozycji do efektów toksycznych

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa sytagliptyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż te osiągane podczas terapii u pacjentów. Dane te wraz z wynikami badań klinicznych stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa stosowania leku Sitagliptin Aurovitas u ludzi.¹²