Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Sitagliptin Aurovitas w dawce 100 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą odpowiednio: AUC 8,52 µM•hr oraz Cmax 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną cechą sytagliptyny jest brak wpływu pokarmu na jej farmakokinetykę. Spożywanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie modyfikuje parametrów farmakokinetycznych, co umożliwia przyjmowanie sytagliptyny niezależnie od posiłków.³

W zakresie farmakokinetyki leku obserwuje się proporcjonalny wzrost AUC w stosunku do podanej dawki. Natomiast proporcjonalność ta nie została potwierdzona dla parametrów Cmax i C24h – wzrost Cmax jest większy niż zależny od dawki, podczas gdy wzrost C24h jest mniejszy niż zależny od dawki.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co świadczy o znacznym rozmieszczeniu leku w tkankach. Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – tylko 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku. Przeważająca część dawki (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednak występują one tylko w stężeniach śladowych i nie wykazują istotnego wpływu na działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, przy współudziale CYP2C8.⁷

Istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakoterapii jest fakt, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co potwierdzono w badaniach in vitro.⁸

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny, niemal 100% podanej dawki jest eliminowane w ciągu tygodnia, przy czym 87% z moczem i 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje jedynie minimalny stopień akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 mL/minutę.¹⁰

Sytagliptyna eliminowana jest głównie przez nerki w mechanizmie aktywnego wydzielania kanalikowego. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, chociaż kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni ustalone.¹¹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniu klinicznym wykazano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może ona być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest zasadniczo podobna.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Dodatkowo, na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej, oceniono wpływ zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i różnym stopniem uszkodzenia nerek.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny przedstawia się następująco:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/minutę) – AUC sytagliptyny w osoczu jest zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="Sitagliptin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/minutę) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę) – AUC sytagliptyny w osoczu jest zwiększone około 1,6-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/minutę) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/minutę) – AUC sytagliptyny w osoczu jest zwiększone około 2-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/minutę) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 18
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC sytagliptyny w osoczu jest zwiększone około 4-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/minutę) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym podczas zabiegu hemodializy – około 13,5% dawki jest usuwane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4 godziny po podaniu.²⁰

U pacjentów z GFR < 45 mL/minutę zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.²²

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku.²⁴

U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było jedynie nieznacznie wyższe (o około 19%) w porównaniu do osób młodszych.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, po podaniu dawek pojedynczych wynoszących 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

Różnicy tej nie uznaje się za istotną klinicznie, co potwierdzono na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 27

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i II badań stwierdzono, że te cechy demograficzne nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁸