Właściwości farmakokinetyczne leku Sitaformil duo

Lek Sitaformil duo stanowi połączenie sytagliptyny (50 mg) i metforminy (1000 mg) w formie tabletek powlekanych. Badania biorównoważności przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że produkt leczniczy stanowiący skojarzenie tych substancji jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, substancja osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 950 nM w czasie 1-4 godzin (mediana Tmax). Średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynosi 8,52 µM•h. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotne jest, że przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, co pozwala na jej podawanie niezależnie od posiłków.²

Wartość AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Inaczej dzieje się w przypadku Cmax i C24h, gdzie nie zaobserwowano ścisłej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, a wzrost C24h mniejszy.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co sugeruje znaczną dystrybucję do tkanek. Sytagliptyna charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza – tylko 38% substancji wiąże się z nimi w sposób odwracalny.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku, ponieważ substancja ta w przeważającej mierze (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wykryto w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w śladowych stężeniach, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Wykazano także, że sytagliptyna nie hamuje działania izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oraz 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z układem cytochromu P450.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny, całość dawki radioaktywnej jest eliminowana w ciągu tygodnia – 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek minimalnie kumuluje się w organizmie po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej, chociaż kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni określone. Ponadto sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W badaniu klinicznym zaobserwowano niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyki sytagliptyny w różnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 jest zasadniczo podobna.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badanie z użyciem dawki jednorazowej sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. W porównaniu ze zdrowymi osobami, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Te zmiany nie są klinicznie istotne i nie wymagają dostosowania dawki.<sup data-drug="Sitaformil duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), włączając pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym w trakcie hemodializy – około 13,5% dawki usuwane jest w ciągu 3-4 godzin zabiegu rozpoczętego 4 godziny po podaniu leku.<sup data-drug="Sitaformil duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha), jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tej substancji. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki ze względu na wiek nie jest wymagane. Analizy farmakokinetyki populacyjnej, przeprowadzone na podstawie danych z badań fazy I i II, wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitaformil duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 15

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy populacyjnej z badań fazy I i II stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po podaniu doustnym metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest po około 2,5 godzinach. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Po doustnym podaniu leku, niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowi 20-30% dawki podanej.¹⁷

Proces wchłaniania metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i jest niepełny. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu zwykle zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu osiągane są po 24-48 godzinach i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/ml. W badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet przy stosowaniu dawek maksymalnych.¹⁸

Spożywanie pokarmów wpływa na wchłanianie metforminy – zmniejsza jego stopień i powoduje niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg razem z pokarmem zaobserwowano 40% zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu, 25% spadek wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian pozostaje jednak nieustalone.¹⁹

Dystrybucja metforminy

Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Substancja przenika do erytrocytów, a maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Erytrocyty stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku.²⁰

Metabolizm metforminy

Metformina nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalana z moczem w formie niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²¹

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie zarówno drogą przesączania kłębkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>22}