Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitaformil duo 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Sitaformil duo (50 mg sytagliptyny + 1000 mg metforminy), obejmujące badania nad samym skojarzeniem oraz poszczególnymi substancjami czynnymi.¹

Badania połączenia sytagliptyny i metforminy

W przypadku produktu Sitaformil duo, będącego skojarzeniem sytagliptyny i metforminy, przeprowadzono 16-tygodniowe badania na psach, które otrzymywały albo wyłącznie metforminę, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną. Wyniki tych badań nie wykazały dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej.² Określono poziom NOEL (No Observed Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się efektów) dla sytagliptyny na poziomie około 6-krotnie przekraczającym narażenie człowieka oraz dla metforminy na poziomie około 2,5-krotnie przekraczającym narażenie człowieka.³

Przedkliniczne badania sytagliptyny

Badania toksykologiczne wykazały specyficzne działania sytagliptyny na poszczególne narządy w zależności od dawki:⁴

• U gryzoni zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka
• Przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym narażenie człowieka nie obserwowano żadnych efektów toksycznych
• Nieprawidłowości siekaczy u szczurów zaobserwowano przy dawkach przekraczających 67-krotnie narażenie kliniczne, natomiast w badaniu 14-tygodniowym nie stwierdzono wpływu na zęby przy 58-krotnym narażeniu⁵

W badaniach na psach przy narażeniu około 23 razy większym niż narażenie kliniczne zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne i mięśniowe:⁶

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo obserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tym samym poziomie narażenia.⁷ Istotne jest, że przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie stwierdzono żadnego wpływu na badane parametry.

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny.⁸ Pod względem potencjału rakotwórczego, sytagliptyna nie wywierała takiego działania u myszy.⁹ Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka.¹⁰

Stwierdzono korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.¹¹ Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.¹²

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Badania dotyczące wpływu na rozrodczość wykazały:¹³

• Brak niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed i podczas parzenia się
• Brak działań niepożądanych w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów¹⁴

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak żeber, niedorozwój żeber, falistość żeber) przy narażeniu organizmu ponad 29-krotnie przekraczającym narażenie człowieka.¹⁵

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁶ Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹⁷

Istotne jest, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, z wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1.¹⁸

Przedkliniczne badania metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁹ Badania te obejmowały:

• Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Badania genotoksyczności
• Badania rakotwórczości
• Badania toksycznego wpływu na rozród

Przeprowadzone testy nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem metforminy.²⁰