Właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny

Poniższe opracowanie przedstawia szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych cyklosporyny zawartej w preparacie Sandimmun Neoral. Dane obejmują kluczowe procesy farmakokinetyczne, takie jak wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację leku z organizmu, a także różnice w parametrach farmakokinetycznych w szczególnych populacjach pacjentów.

Charakterystyka wchłaniania

Po doustnym podaniu preparatu Sandimmun Neoral cyklosporyna osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna substancji czynnej mieści się w zakresie 20-50%. Zależność między podaną dawką a narażeniem na cyklosporynę (AUC) wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza dotycząca parametrów AUC i Cmax wynosi około 10-20%.¹

Obecność pokarmu może modyfikować biodostępność leku. Gdy Sandimmun Neoral podawano razem z wysokotłuszczowym posiłkiem, obserwowano zmniejszenie wartości AUC i Cmax odpowiednio o około 13% i 33%.²

Warto zauważyć, że postać farmaceutyczna roztworu i kapsułek elastycznych Sandimmun Neoral wykazuje biorównoważność. Istotne jest jednak rozróżnienie między preparatami Sandimmun Neoral a starszą formulacją Sandimmun. Podawanie Sandimmun Neoral skutkuje zwiększeniem Cmax o 59% oraz zwiększeniem dostępności biologicznej o około 29% w porównaniu z produktem Sandimmun.³

Przy zmianie leczenia z Sandimmun w postaci kapsułek elastycznych na Sandimmun Neoral w stosunku 1:1, minimalne stężenia we krwi pełnej pozostają porównywalne i mieszczą się w pożądanym zakresie stężeń terapeutycznych. Sandimmun Neoral zapewnia bardziej stabilny profil wchłaniania z mniejszym wpływem jednocześnie spożywanych posiłków i rytmu dobowego niż produkt Sandimmun.⁴

Dystrybucja tkankowa

Cyklosporyna ulega dystrybucji przede wszystkim do tkanek poza krwią. Średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 3,5 l/kg. We krwi cyklosporyna rozkłada się następująco:

• 33-47% znajduje się w osoczu
• 4-9% w limfocytach
• 5-12% w granulocytach
• 41-58% w erytrocytach

W osoczu około 90% cyklosporyny jest związane z białkami, głównie z lipoproteinami.⁵

Metabolizm cyklosporyny

Cyklosporyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie za pośrednictwem enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), prowadząc do powstania około 15 metabolitów. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Monohydroksylację
• Dihydroksylację
• N-demetylację w różnych miejscach cząsteczki

Wszystkie dotychczas zidentyfikowane metabolity zachowują nienaruszoną strukturę peptydową związku macierzystego. Niektóre z nich wykazują słabe działanie immunosupresyjne, jednak jego nasilenie stanowi maksymalnie jedną dziesiątą działania leku w postaci niezmienionej.⁶

Eliminacja leku

Eliminacja cyklosporyny następuje głównie z żółcią. Jedynie 6% dawki podanej doustnie jest wydalane w moczu, przy czym tylko 0,1% wydalana jest w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wykazuje znaczną zmienność w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji pacjentów.⁷

Okres półtrwania cyklosporyny w fazie eliminacji różni się w zależności od populacji pacjentów:

• U zdrowych ochotników: 6,3 godziny
• U pacjentów po transplantacji nerki: około 11 godzin (zakres 4-25 godzin)
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby: 20,4 godziny

⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek klirens układowy stanowi około dwie trzecie średniego klirensu układowego obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Należy podkreślić, że mniej niż 1% podanej dawki cyklosporyny jest usuwane podczas dializy.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2- do 3-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątroby potwierdzoną w biopsji, okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 20,4 godziny (zakres od 10,8 do 48,0 godzin) w porównaniu z 7,4 do 11,0 godzin u osób zdrowych.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania Sandimmun Neoral lub Sandimmun u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Dostępne badania dostarczają następujących informacji:¹¹

Różnice w biodostępności między preparatami Sandimmun Neoral a starszym Sandimmun występujące u dzieci są porównywalne do tych obserwowanych u osób dorosłych po przeszczepieniu.¹²