Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Sandimmun Neoral

Preparaty zawierające cyklosporynę, takie jak Sandimmun Neoral, wymagają ścisłego przestrzegania zaleceń medycznych oraz regularnej kontroli parametrów klinicznych i laboratoryjnych ze względu na ich specyficzne działanie immunosupresyjne oraz potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące stosowania tego leku u różnych grup pacjentów i we wskazaniach klinicznych.¹

Nadzór medyczny

Sandimmun Neoral powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy posiadających odpowiednie doświadczenie w terapii immunosupresyjnej. Niezbędne jest zapewnienie pacjentom regularnych kontroli lekarskich, obejmujących pełne badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego krwi oraz monitorowanie parametrów laboratoryjnych oceniających bezpieczeństwo terapii. Pacjenci po transplantacji otrzymujący cyklosporynę powinni być pod opieką ośrodków specjalistycznych, dysponujących odpowiednim zapleczem diagnostycznym i terapeutycznym. Lekarz prowadzący leczenie podtrzymujące musi otrzymać kompletne informacje niezbędne do właściwej obserwacji pacjenta w okresie pooperacyjnym.²

Ryzyko chorób nowotworowych

Podobnie jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, szczególnie chłoniaków i nowotworów skóry. Ryzyko to wiąże się przede wszystkim ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego preparatu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania wielolekowych schematów immunosupresyjnych zawierających cyklosporynę, gdyż mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych, które w niektórych przypadkach mogą zakończyć się zgonem.³

Pacjenci leczeni Sandimmun Neoral, zwłaszcza osoby z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności ograniczania ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV. Należy stosować odpowiednie filtry ochronne oraz unikać fotochemioterapii PUVA i naświetlań UVB.⁴

Zakażenia

Cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa podatność na różnorodne zakażenia bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze i wirusowe, często wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnienie zakażeń wirusami z rodziny Polyomaviridae, które mogą prowadzić do:

• nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN)
• postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC

Zdarzenia te zwykle wiążą się z wysokim stopniem immunosupresji i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i prowadzić do zgonu, dlatego konieczne jest wdrożenie skutecznych działań zapobiegawczych i terapeutycznych, szczególnie u pacjentów poddanych długotrwałej, skojarzonej immunosupresji.⁵

Toksyczne działanie na nerki

Jednym z najczęstszych i potencjalnie poważnych powikłań leczenia produktem Sandimmun Neoral jest wzrost stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy krwi. Te zmiany czynnościowe są zależne od dawki i początkowo mają charakter odwracalny – ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki leku. W trakcie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą jednak wystąpić strukturalne zmiany w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy różnicować ze zmianami wywołanymi przez przewlekłą reakcję odrzucania. Konieczne jest zatem regularne monitorowanie czynności nerek zgodnie z wytycznymi dla danego wskazania.⁶

Toksyczne działanie na wątrobę

Sandimmun Neoral może powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy oraz aktywności enzymów wątrobowych. Istnieją doniesienia o przypadkach hepatotoksyczności i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazy, żółtaczki, zapalenia oraz niewydolności wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość tych przypadków dotyczyła osób z istotnymi chorobami współistniejącymi, schorzeniami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi lub jednocześnie stosowanymi lekami o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u biorców przeszczepów, odnotowano zgony. Konieczne jest więc regularne monitorowanie parametrów czynności wątroby, a w razie stwierdzenia nieprawidłowości może być konieczne zmniejszenie dawki leku.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) czynność nerek powinna być monitorowana ze szczególną starannością.⁸

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

U pacjentów po transplantacji kluczowym elementem bezpieczeństwa terapii jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Preferowaną metodą oznaczania jest pomiar z wykorzystaniem swoistego przeciwciała monoklonalnego, które pozwala określić stężenie leku w postaci niezmienionej. Alternatywnie można zastosować metodę HPLC. W przypadku pomiaru w osoczu lub surowicy należy przestrzegać standardowych protokołów separacji (czas i temperatura).

Dla zapewnienia właściwej immunosupresji u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania zaleca się stosowanie swoistego przeciwciała monoklonalnego lub wykonywanie równoległych pomiarów za pomocą swoistego i nieswoistego przeciwciała monoklonalnego.⁹

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okresowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, szczególnie gdy lek jest podawany równocześnie z substancjami mogącymi wpływać na jego farmakokinetykę lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku, jak w przypadku zaburzeń czynności nerek).¹⁰

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu wskaźników stanu klinicznego pacjenta. Wyniki tych badań powinny być interpretowane w kontekście innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

W trakcie terapii produktem Sandimmun Neoral wymagane jest regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi. W przypadku rozwoju nadciśnienia należy wdrożyć odpowiednie leczenie hipotensyjne. Rekomendowane są środki przeciwnadciśnieniowe, które nie interferują z farmakokinetyką cyklosporyny, takie jak izradypina.¹²

Zaburzenia lipidowe

Zaleca się oznaczenie stężenia lipidów przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii, ponieważ Sandimmun Neoral może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia hiperlipidemii należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów oraz, jeśli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.¹³

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z:

• lekami oszczędzającymi potas (np. diuretyki oszczędzające potas)
• inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE-I)
• antagonistami receptora angiotensyny II (ARB)
• preparatami zawierającymi potas

Ostrożność wymagana jest również u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas. W powyższych przypadkach zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy.¹⁴

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym czasie zaleca się monitorowanie stężenia magnezu w surowicy, zwłaszcza w przypadku wystąpienia objawów neurologicznych. W razie potrzeby należy zastosować suplementację magnezem.¹⁵

Hiperurykemia

Podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność.¹⁶

Szczepienia

W trakcie leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być obniżona. Należy unikać podawania pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.¹⁷

Interakcje lekowe

Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami, które mogą istotnie zwiększać lub zmniejszać jej stężenie w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub glikoproteiny P (P-gp).¹⁸

Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia cyklosporyną w skojarzeniu z substancjami zwiększającymi jej stężenie lub z lekami wykazującymi synergistyczne działanie nefrotoksyczne. Należy starannie obserwować stan kliniczny pacjenta oraz w razie potrzeby kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi i dostosowywać jej dawkę.¹⁹

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu.²⁰

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych leków będących substratami tego enzymu i/lub transportera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny z takimi lekami lub unikać ich łącznego stosowania.²¹

Cyklosporyna zwiększa ekspozycję na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną należy zmniejszyć dawkowanie statyn zgodnie z zaleceniami producentów. W przypadku niektórych statyn należy całkowicie unikać ich łączenia z cyklosporyną. Leczenie statynami trzeba czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u osób z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rabdomiolizy.²²

Równoczesne podanie cyklosporyny i lerkanidypiny powoduje trzykrotny wzrost AUC lerkanidypiny, a AUC cyklosporyny zwiększa się o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli konieczne jest ich łączne podawanie, należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin pomiędzy przyjęciem obu preparatów.²³

Środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz jakimikolwiek nowotworami złośliwymi.²⁴

Przed rozpoczęciem leczenia niezbędna jest wiarygodna ocena wyjściowej czynności nerek, na podstawie co najmniej dwóch oznaczeń eGFR. W trakcie terapii należy regularnie monitorować czynność nerek, aby możliwe było odpowiednie dostosowanie dawki leku.²⁵

Środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka

Sandimmun Neoral powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta. Należy ściśle monitorować stan neurologiczny tych pacjentów.²⁶

Doświadczenie w stosowaniu produktu Sandimmun Neoral u dzieci z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka jest ograniczone.²⁷

Środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni początkowo otrzymywać dawkę 2,5 mg/kg mc. na dobę i muszą być poddani szczególnie dokładnej obserwacji.²⁸

Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez sam zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą występować trudności w wykryciu nefrotoksyczności związanej ze stosowaniem produktu Sandimmun Neoral. Wyjaśnia to rzadkie przypadki zmian strukturalnych w nerkach, związanych z leczeniem tym lekiem, bez towarzyszącego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy. U pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Sandimmun Neoral przez ponad rok, należy rozważyć wykonanie biopsji nerki.²⁹

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną) opisywano przypadki rozwoju nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka Hodgkina.³⁰

Środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia czynność nerek należy oceniać co 4-8 tygodni, w zależności od stabilności choroby, jednocześnie stosowanych leków i chorób współistniejących.³¹

Badania stężenia kreatyniny powinny być wykonywane częściej w następujących przypadkach:

• po zwiększeniu dawki Sandimmun Neoral
• po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ)
• po zwiększeniu dawki NLPZ

Przerwanie leczenia produktem Sandimmun Neoral może być konieczne, jeżeli odpowiednim leczeniem nie można opanować nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w czasie terapii.³²

Podobnie jak w przypadku innych długotrwałych terapii immunosupresyjnych, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Szczególną ostrożność należy zachować stosując Sandimmun Neoral w połączeniu z metotreksatem ze względu na synergistyczne działanie nefrotoksyczne obu leków.³³

Środki ostrożności w łuszczycy

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu Sandimmun Neoral.³⁴

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie dokładnie monitorować czynność nerek.³⁵

Doświadczenie w stosowaniu Sandimmun Neoral u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.³⁶

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, podobnie jak podczas konwencjonalnej terapii immunosupresyjnej, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Sandimmun Neoral należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, lecz mogących budzić podejrzenie nowotworu lub stanu przedrakowego. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi powinni być leczeni produktem Sandimmun Neoral tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznej terapii łuszczycy.³⁷

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych produktem Sandimmun Neoral rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie przerwanie leczenia.³⁸

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA.³⁹

Środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w czasie stosowania produktu Sandimmun Neoral.⁴⁰

Doświadczenie w stosowaniu produktu Sandimmun Neoral u dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest ograniczone.⁴¹

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie starannie kontrolować czynność nerek.⁴²

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest często związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i ustępuje samoistnie lub wraz z ogólną poprawą stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które pojawia się w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być regularnie kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu klinicznego, wskazane jest wykonanie biopsji w celu wykluczenia obecności chłoniaka.⁴³

Czynne zakażenie wirusem opryszczki należy wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem Sandimmun Neoral. Jeśli infekcja wystąpi w trakcie terapii, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że zakażenie ma ciężki przebieg.⁴⁴

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania produktu Sandimmun Neoral, ale powinny być leczone odpowiednimi antybiotykami. Należy unikać doustnego stosowania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeśli nie ma alternatywnego leczenia, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek oraz działań niepożądanych spowodowanych przez cyklosporynę.⁴⁵

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA.⁴⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Poza leczeniem zespołu nerczycowego, brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Sandimmun Neoral u dzieci. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych innych niż zespół nerczycowy.⁴⁷

Szczególne substancje pomocnicze

Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40

Produkt Sandimmun Neoral zawiera uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, który może powodować dolegliwości żołądkowe i biegunkę.⁴⁸

Etanol

Kapsułki Sandimmun Neoral zawierają etanol w następujących ilościach:

Dawka 500 mg produktu Sandimmun Neoral zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada ok. 13 ml piwa lub 5 ml wina. Ta ilość alkoholu nie powoduje jednak zauważalnych skutków ubocznych.⁴⁹

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej kapsułce o mocy 10, 25, 50 lub 100 mg, co oznacza, że praktycznie jest on „wolny od sodu”.⁵⁰