Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne leku Sandimmun Neoral (cyklosporyna) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące teratogenności, toksyczności rozwojowej, wpływu na płodność, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego uzyskane w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych.¹

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

W badaniach przedklinicznych wykazano, że cyklosporyna nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików po podaniu doustnym w dawkach sięgających 300 mg/kg mc./dobę. Obserwowano jednak toksyczne działanie na zarodek i płód, które manifestowało się zmniejszoną masą ciała płodów oraz opóźnionym rozwojem kośćca. Należy podkreślić, że maksymalna dawka, przy której nie obserwowano objawów toksyczności (NOEL – no observed effect level), była niższa niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD – maximum recommended human dose) w przeliczeniu na powierzchnię ciała (BSA).²

W badaniach z dożylnym podaniem cyklosporyny ciężarnym samicom szczura w dawkach 6 i 12 mg/kg mc./dobę (poniżej wartości MRHD w przeliczeniu na BSA) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania ubytku przegrody międzykomorowej u płodów.³

Interesujące wyniki przyniosły dwa opublikowane badania naukowe na królikach, które były narażone na działanie cyklosporyny in utero (10 mg/kg mc./dobę podskórnie). U tych zwierząt stwierdzono:

• Zmniejszoną liczbę nefronów
• Hipertrofię nerek
• Układowe nadciśnienie
• Postępującą niewydolność nerek do wieku 35 tygodni

Warto podkreślić, że podobnych wyników nie uzyskano u innych gatunków zwierząt, a ich znaczenie kliniczne dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

Rozwój około- i pourodzeniowy

W badaniach nad rozwojem około- i pourodzeniowym u szczurów wykazano, że cyklosporyna w najwyższej badanej dawce (45 mg/kg mc./dobę) powodowała:

• Zwiększoną śmiertelność przedimplantacyjną
• Zwiększoną śmiertelność poimplantacyjną potomstwa
• Zmniejszony przyrost masy ciała u żywo urodzonych młodych

Również w tym przypadku wartość NOEL była niższa niż MRHD w przeliczeniu na BSA.⁵

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania płodności na szczurach nie wykazały niepożądanego wpływu cyklosporyny na płodność i reprodukcję zarówno u samców, jak i samic po podaniu dawek do 15 mg/kg mc./dobę. Należy zaznaczyć, że badana dawka była niższa niż MRHD w przeliczeniu na BSA.⁶

Potencjał genotoksyczny

Cyklosporyna została poddana szeregowi testów zarówno in vitro, jak i in vivo, mających na celu ocenę jej potencjalnego działania genotoksycznego. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono dowodów na klinicznie istotne działanie mutagenne leku.⁷

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy cyklosporyny został zbadany w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Uzyskane wyniki przedstawiono poniżej:

Badania na myszach

W 78-tygodniowym badaniu na myszach, którym podawano cyklosporynę w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg mc./dobę, wykazano:

• Istotną statystycznie tendencję do występowania chłoniaków limfocytowych u samic
• Znacząco zwiększoną liczbę przypadków nowotworów z komórek wątrobowych u samców otrzymujących dawkę pośrednią (4 mg/kg mc./dobę) w porównaniu z grupą kontrolną

⁸

Badania na szczurach

W 24-miesięcznym badaniu na szczurach, którym podawano cyklosporynę w dawkach 0,5; 2 i 8 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:

• Istotnie wyższą częstość występowania gruczolaków z komórek wysepek trzustkowych (wysepek Langerhansa) po podaniu małej dawki (0,5 mg/kg mc./dobę) w porównaniu z grupą kontrolną

Co istotne, częstość występowania nowotworów z komórek wątrobowych oraz gruczolaków z komórek wysp trzustkowych nie wykazywała zależności od dawki.⁹