Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna, będąca substancją aktywną produktu Sandimmun Neoral, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami i substancjami. Wynikają one głównie z faktu, że cyklosporyna jest zarówno substratem, jak i inhibitorem enzymu CYP3A4, a także inhibitorem transportera wielolekowego P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP). Te właściwości farmakologiczne determinują jej wpływ na metabolizm wielu substancji leczniczych oraz podatność na działanie innych związków chemicznych.¹

Monitorowanie podczas stosowania leków wpływających na stężenie cyklosporyny

U pacjentów po przeszczepieniach regularnie monitoruje się stężenie cyklosporyny we krwi, co umożliwia szybkie dostosowanie dawki leku w przypadku wprowadzenia lub odstawienia leków wchodzących w interakcje. Natomiast u pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych związek między stężeniem cyklosporyny we krwi a efektem klinicznym nie jest tak dobrze udokumentowany. W tych przypadkach przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających stężenie cyklosporyny zaleca się częstą ocenę czynności nerek i monitorowanie działań niepożądanych związanych z leczeniem.²

Leki obniżające stężenie cyklosporyny

Induktory CYP3A4 i/lub P-gp mogą znacząco zmniejszać stężenie cyklosporyny we krwi. Do najważniejszych leków obniżających stężenie cyklosporyny należą:³

• Leki przeciwdrgawkowe: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina
• Antybiotyki: nafcylina, sulfadymidyna (podawana dożylnie)
• Leki przeciwgrzybicze: terbinafina
• Inne: probukol, orlistat, tyklopidyna, sulfinpyrazon, bozentan
• Produkty ziołowe: Hypericum perforatum (ziele dziurawca) – przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z Sandimmun Neoral

Na szczególną uwagę zasługuje ryfampicyna, która indukuje zarówno jelitowy jak i wątrobowy metabolizm cyklosporyny, co może wymagać 3-5-krotnego zwiększenia dawki leku immunosupresyjnego podczas jednoczesnego stosowania.⁴

Również oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym, co może wymagać zwiększenia dawki o 50% lub zmiany drogi podania na dożylną.⁵

Leki podwyższające stężenie cyklosporyny

Inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp mogą prowadzić do zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi. Do najważniejszych należą:⁶

• Blokery kanału wapniowego: nikardypina, werapamil (2-3 krotne zwiększenie stężenia cyklosporyny), diltiazem (zwiększenie stężenia nawet o 50%)
• Antybiotyki makrolidowe:
  • erytromycyna (4-7 krotny wzrost AUC cyklosporyny, zwiększone ryzyko nefrotoksyczności)
  • klarytromycyna (podwojenie AUC cyklosporyny)
  • azytromycyna (wzrost stężenia o ok. 20%)
• Leki przeciwgrzybicze azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol (ponad dwukrotny wzrost AUC cyklosporyny)
• Leki przeciwwirusowe: telaprewir (około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę)
• Inne leki:
  • amiodaron (znaczne zwiększenie stężenia cyklosporyny, efekt utrzymuje się długo po odstawieniu leku)
  • danazol (wzrost stężenia o około 50%)
  • imatynib (wzrost AUC i Cmax o około 20%)
  • kolchicyna
  • metoklopramid
  • doustne środki antykoncepcyjne
  • metyloprednizolon (w dużych dawkach)
  • allopurynol
  • kwas cholowy i jego pochodne
  • inhibitory proteazy
  • nefazodon

Szczególną uwagę należy zwrócić na kannabidiol, który jako inhibitor P-gp może zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych oraz kontrolę stężenia cyklosporyny we krwi z ewentualną modyfikacją dawki.⁷

Interakcje z żywnością

Istotną klinicznie interakcję z cyklosporyną wykazują grejpfruty i sok grejpfrutowy, które zwiększają biodostępność leku. Spożywanie tych produktów w trakcie terapii cyklosporyną powinno być unikane.⁸

Leki o synergistycznym działaniu nefrotoksycznym

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z innymi lekami wykazującymi działanie nefrotoksyczne. Do grupy tej należą:⁹

• Antybiotyki: aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna), wankomycyna
• Leki przeciwgrzybicze: amfoterycyna B
• Chinolony: cyprofloksacyna
• Sulfonamidy: trimetoprym z sulfametoksazolem
• Leki obniżające poziom lipidów: pochodne kwasu fibrynowego (bezafibrat, fenofibrat)
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne: diklofenak, naproksen, sulindak
• Leki przeciwnowotworowe: melfalan, metotreksat
• Antagoniści receptora H2: cymetydyna, ranitydyna

Podczas jednoczesnego podawania tych leków z cyklosporyną należy ściśle monitorować czynność nerek. W przypadku istotnych zaburzeń czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki leku nefrotoksycznego lub rozważenie alternatywnej metody leczenia.¹⁰

Takrolimus nie powinien być stosowany jednocześnie z cyklosporyną ze względu na ryzyko nefrotoksyczności i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i/lub P-gp.¹¹

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4, P-gp i OATP może znacząco zwiększać stężenie we krwi leków będących substratami tych enzymów i transporterów. Dotyczy to następujących substancji:¹²

• Digoksyna – zmniejszony klirens
• Kolchicyna – zmniejszony klirens, zwiększone ryzyko toksyczności
• Etopozyd – zmniejszony klirens
• Statyny – znacząco zwiększone stężenie (patrz tabela poniżej)
• Lerkanidypina – zwiększone stężenie
• Aliskiren – 2,5-krotny wzrost Cmax i 5-krotny wzrost AUC (jednoczesne stosowanie niezalecane)
• Eteksylan dabigatranu – zwiększone stężenie (jednoczesne stosowanie niezalecane)
• Nifedypina – nasilenie przerostu dziąseł
• Diklofenak – zwiększona biodostępność, potencjalne odwracalne zaburzenie czynności nerek
• Ewerolimus i syrolimus – istotne zwiększenie stężenia we krwi
• Repaglinid – zwiększone stężenie w osoczu, ryzyko hipoglikemii
• Bozentan – kilkukrotne zwiększenie narażenia (jednoczesne stosowanie niezalecane)
• Ambrisentan – 2-krotne zwiększenie ekspozycji
• Antybiotyki antracyklinowe (doksorubicyna, mitoksantron, daunorubicyna) – znaczące zwiększenie ekspozycji

U pacjentów przyjmujących leki oszczędzające potas (np. moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II) lub preparaty zawierające potas należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy.¹³

Cyklosporyna może również osłabiać skuteczność szczepień. Podczas leczenia tym lekiem należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych.¹⁴

Interakcje zmniejszające stężenie innych leków

Jednoczesne podawanie cyklosporyny może zmniejszać średnią ekspozycję na niektóre leki:

• Kwas mykofenolowy (przy jednoczesnym stosowaniu mykofenolanu sodu lub mykofenolanu mofetylu) – zmniejszenie ekspozycji o 20-50%¹⁵
• Eltrombopag – zmniejszenie AUCinf o 18-24% i Cmax o 25-39% (może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu)¹⁶

Interakcje cyklosporyny z alkoholem

Sandimmun Neoral w postaci kapsułek miękkich zawiera etanol jako substancję pomocniczą. Kapsułki 50 mg zawierają 50 mg etanolu w każdej kapsułce, co stanowi 11,8% objętościowo (9,4% wagowo-objętościowo).¹⁷

Spożywanie alkoholu podczas leczenia cyklosporyną nie jest zalecane z kilku powodów:

1. Ryzyko nasilenia hepatotoksyczności – zarówno cyklosporyna jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może sumować te efekty
2. Zwiększone ryzyko nefrotoksyczności – alkohol może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny poprzez wpływ na hemodynamikę nerek
3. Możliwe interakcje na poziomie CYP3A4 – alkohol może wpływać na metabolizm cyklosporyny poprzez oddziaływanie na aktywność enzymów wątrobowych
4. Wpływ na układ nerwowy – jednoczesne stosowanie może nasilać działania niepożądane ze strony OUN, takie jak drżenia, bóle głowy czy zaburzenia koordynacji

Ze względu na złożoność interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, a także indywidualną zmienność w ich nasileniu, podczas terapii cyklosporyną zaleca się całkowite powstrzymanie się od spożywania alkoholu.

Tabela interakcji cyklosporyny z innymi lekami

Przedstawiona tabela zawiera najważniejsze interakcje cyklosporyny z innymi lekami, uporządkowane według grup terapeutycznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na leki o wysokim poziomie istotności klinicznej, gdyż mogą one wymagać dostosowania dawki cyklosporyny lub monitorowanego leku, bądź całkowitego unikania jednoczesnego stosowania.¹⁸