Właściwości farmakodynamiczne leku Sademlip

Produkt leczniczy Sademlip należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące, o kodzie ATC: A10BD07. Jest to połączenie dwóch leków przeciwcukrzycowych o komplementarnych mechanizmach działania, które stosowane łącznie przyczyniają się do poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptyny, będącej inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorku, należącego do leków z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Działanie sytagliptyny opiera się na wzmacnianiu efektu inkretyn poprzez hamowanie rozkładu hormonów inkretynowych przez enzym DPP-4. Dzięki temu dochodzi do zwiększenia stężenia dwóch głównych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią istotną część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 wykazuje działanie obniżające wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Warto podkreślić, że gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, mechanizm ten nie powoduje wzmożonego uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii.³

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie wykazuje hamującego wpływu na blisko spokrewnione enzymy DPP-8 lub DPP-9. Strukturalnie i farmakologicznie sytagliptyna różni się od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptora PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy oraz analogów amyliny.⁴

Badania wykazały, że sama sytagliptyna zwiększa stężenia aktywnej postaci GLP-1, podczas gdy metformina zwiększa zarówno stężenia aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1. Połączenie obu leków wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto sytagliptyna zwiększa stężenie aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie wywiera takiego efektu.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny

Stosowanie sytagliptyny, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, skutecznie poprawia kontrolę glikemii. W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną istotnie obniżała stężenia hemoglobiny A₁c (HbA₁c), glukozy na czczo oraz glukozy poposiłkowej. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) obserwowano już po 3 tygodniach leczenia. Co ważne, częstość występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących sytagliptynę była porównywalna z grupą placebo, a leczenie sytagliptyną nie powodowało zwiększenia masy ciała.⁶

Zaobserwowano także poprawę wskaźników czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Skuteczność terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do już prowadzonego leczenia metforminą. Dołączenie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z placebo, przy czym zmiana masy ciała była podobna w obu grupach. Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu sytagliptyny była porównywalna z grupą otrzymującą placebo.⁸

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym dotyczącym leczenia początkowego wykazano, że stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) istotnie poprawiało parametry glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. U pacjentów leczonych kombinacją sytagliptyny z metforminą zmniejszenie masy ciała było podobne jak u pacjentów leczonych samą metforminą lub przyjmujących placebo. Nie zaobserwowano natomiast zmian masy ciała u pacjentów leczonych wyłącznie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach terapeutycznych.⁹

Skuteczność sytagliptyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) do terapii glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dołączenie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się ze znaczącą poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z grupą placebo.¹⁰

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wykazano, że dołączenie sytagliptyny istotnie poprawiało parametry glikemii. Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowej oraz częstość występowania hipoglikemii były podobne u pacjentów leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo.¹¹

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do insulinoterapii (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) stosowanej z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, a u pacjentów stosujących mieszankę nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – 44,3 jednostki insuliny/dobę. Wykazano, że dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnych zmian masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi.¹²

Wyniki badań skuteczności sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

¹³

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodatkowego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą, wykazano, że sytagliptyna miała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA₁c (średnia zmiana -0,7% dla obu leków, przy wyjściowej wartości HbA₁c około 7,5%). Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤ 5 mg/dobę przez cały okres badania.¹⁴

Należy zaznaczyć, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie stosującej glipizyd. Jednak u pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) w porównaniu ze znaczącym zwiększeniem masy ciała (+1,1 kg) u pacjentów otrzymujących glipizyd. Dodatkowo stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy podczas leczenia sytagliptyną i mniej korzystny przy stosowaniu glipizydu. Co istotne, częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).¹⁵

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów stosujących metforminę, wyjściowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a początkowa dawka insuliny – 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie pomiarów stężenia glukozy na czczo z krwi włośniczkowej. Po 24 tygodniach u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę, natomiast u pacjentów otrzymujących placebo, metforminę i insulinę – o 24 j.m./dobę.¹⁶

Wartość HbA₁c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów stosujących placebo, metforminę i insulinę, co daje różnicę -0,45% (95% CI: -0,62; -0,29). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% w grupie leczonej sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% w grupie otrzymującej placebo, metforminę i insulinę. Różnica ta wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% vs 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii między grupami.¹⁷

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Ważną cechą tego leku jest fakt, że nie stymuluje on wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.¹⁸

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:¹⁹

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, zwłaszcza w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy oraz jej zużycie
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenową. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową określonych rodzajów błonowych transporterów glukozy, w szczególności GLUT-1 i GLUT-4.²⁰

Korzyści kliniczne ze stosowania metforminy

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych badaniach średnio- i długoterminowych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów.²¹

Prospektywne randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło istotnych dowodów na długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:²²

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup otrzymujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z dietą 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup stosujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)²³

Badanie TECOS – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badanie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) było randomizowanym badaniem klinicznym z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA₁c od 6,5% do 8,0% oraz rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332 osób) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339 osób) jako uzupełnienie standardowego leczenia ukierunkowanego na osiągnięcie regionalnych docelowych wartości HbA₁c oraz kontrolę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. cardiovascular, CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 24

Do badania nie włączano pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Populacja badana obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 25

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa różnica wartości HbA₁c pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji.<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (odchylenie standardowe, ang. SD) różnica wartości HbA₁c pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p 26

Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.²⁷

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, wykazano, że sytagliptyna podawana jako uzupełnienie standardowego leczenia nie zwiększa ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych ani ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu ze standardowym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁸