Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sademlip

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sademlip, zawierającego sytagliptynę i metforminę, opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych oraz ograniczonych danych z badań ich połączenia. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach z wykorzystaniem połączenia sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem, co stanowi ważną informację dla interpretacji dostępnych danych przedklinicznych.¹

Badania toksyczności połączenia sytagliptyny z metforminą

W 16-tygodniowych badaniach przeprowadzonych na psach, w których zwierzęta były leczone albo wyłącznie metforminą, albo metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej. W tych badaniach zidentyfikowano poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektu) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia u ludzi oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia u ludzi.²

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny

Badania przedkliniczne sytagliptyny dostarczyły istotnych informacji na temat jej potencjalnej toksyczności w różnych narządach i układach organizmu.

Toksyczne działanie na narządy

U gryzoni zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, ale dopiero przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia występujący u ludzi. Przy narażeniu 19-krotnie większym niż u ludzi nie stwierdzono żadnego negatywnego wpływu na te narządy.³

U szczurów przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie człowieka w warunkach klinicznych, obserwowano nieprawidłowości siekaczy. Jednakże w badaniu trwającym 14 tygodni, przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

U psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Ponadto w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie u ludzi. Co istotne, nie zaobserwowano żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie wyższym od klinicznego, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny. W badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego tej substancji.⁶

U szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie występujące u ludzi. Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu, stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu sytagliptyny na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania jej przed i podczas parzenia.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- lub pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.¹⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie występujące u ludzi. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1, co stanowi istotną informację w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka.¹³

Podsumowanie istotnych danych przedklinicznych