Właściwości farmakokinetyczne
Sademlip 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sademlip

Produkt leczniczy Sademlip zawiera dwie substancje czynne: sytagliptynę w dawce 50 mg oraz metforminę w dawce 850 mg lub 1000 mg. Badania biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazały, że stosowanie skojarzenia sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w postaci tabletek jest biorównoważne jednoczesnemu podawaniu tych substancji w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, maksymalne stężenie w osoczu (mediana Tₘₐₓ) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC wynosi 8,52 μM•h, a Cₘₐₓ osiąga poziom 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że może być ona podawana niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cₘₐₓ i C₂₄ₕ nie zaobserwowano proporcjonalności względem dawki – wzrost Cₘₐₓ był większy niż wynikający z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C₂₄ₕ był mniejszy niż wynikałoby to z takiej zależności.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny stanowi jedynie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sytagliptyny. Lek jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej (około 79% dawki). Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i nie uczestniczą w hamowaniu aktywności enzymu DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co istotne, sytagliptyna nie działa jako inhibitor izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co może mieć znaczenie w ocenie potencjalnych interakcji lekowych.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, praktycznie cała dawka radioaktywna (100%) była eliminowana z kałem (13%) i moczem (87%) w ciągu tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu lek wykazuje minimalną tendencję do kumulacji w organizmie. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej nerkowej eliminacji, jednak znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało ostatecznie ustalone. Ponadto sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w nerkowej eliminacji leku. Istotne jest to, że cyklosporyna będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w istotnych terapeutycznie stężeniach osoczowych, sytagliptyna nie hamuje transportu mediowanego przez OAT3 (IC50=160 μM) ani glikoproteinę p (do 250 μM). W badaniach klinicznych wykazano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może ona być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka sytagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 jest zasadniczo podobna.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach oceniających farmakokinetykę zredukowanej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych leku w porównaniu z osobami zdrowymi:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 2-krotnie
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie – AUC sytagliptyny zwiększone około 4-krotnie

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, gdyż wzrost stężenia nie jest klinicznie istotny. W trakcie hemodializy sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki jest eliminowane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.<sup data-drug="Sademlip" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 11

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugha), jednak z uwagi na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na jej farmakokinetykę. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>12}

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z danych uzyskanych w badaniach fazy I i II stwierdzono, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było średnio o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie wymaga dostosowania dawki.¹³

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyki sytagliptyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z cukrzycą typu 2, podając dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Przy dawce 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu po skorygowaniu względem dawki była około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁴

Inne grupy pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach fazy I i II stwierdzono, że płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Nie jest zatem konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy.¹⁵

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po podaniu doustnym metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tₘₐₓ) osiągane jest po około 2,5 godzinach. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u osób zdrowych około 50-60%. Po doustnym podaniu niewchłonięta część dawki, odzyskana z kału, stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁶

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania wykazuje nieliniowy charakter. Przy standardowo zalecanych dawkach i schematach podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24-48 godzin i zwykle nie przekraczają 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cₘₐₓ) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁷

Pokarm wpływa na farmakokinetykę metforminy, zmniejszając stopień wchłaniania i powodując niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano:

• zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu o 40%
• zmniejszenie wartości AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 35 minut

Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku parametrów farmakokinetycznych nie zostało jednak ustalone.¹⁸

Dystrybucja metforminy

Metformina wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wykazuje szeroki zakres, od 63 do 276 litrów.¹⁹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²⁰

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest bardzo wysoki i wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na eliminację leku zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzeń czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>21}