Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Preparat Sademlip stanowiący połączenie sytagliptyny i metforminy chlorowodorku został przebadany pod kątem wzajemnego wpływu obu substancji czynnych na swoją farmakokinetykę. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z cukrzycą typu 2 nie wywierało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne żadnej z tych substancji.¹

Należy zaznaczyć, że pomimo braku kompleksowych badań oceniających interakcje pomiędzy preparatem skojarzonym Sademlip a innymi lekami, dostępne są dane dotyczące interakcji poszczególnych składników leku – sytagliptyny i metforminy – z innymi substancjami leczniczymi.²

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Istnieją określone substancje, których jednoczesne stosowanie z preparatem Sademlip jest przeciwwskazane lub niezalecane ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:

• Alkohol – jego spożywanie podczas leczenia produktem Sademlip wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie u pacjentów z niedożywieniem, podczas głodzenia lub z zaburzeniami czynności wątroby.³
• Środki kontrastowe zawierające jod – stosowanie preparatu Sademlip musi zostać przerwane przed badaniem lub w trakcie badania obrazowego z użyciem jodowych środków kontrastowych. Wznowienie terapii możliwe jest najwcześniej po 48 godzinach od badania, pod warunkiem ponownej oceny funkcji nerek i potwierdzenia ich stabilnej czynności.⁴

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Niektóre produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystny wpływ na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej. Do tej grupy należą:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX-2)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe

Podczas rozpoczynania stosowania lub stosowania wymienionych leków w skojarzeniu z metforminą należy prowadzić dokładne monitorowanie czynności nerek.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy, takie jak:

• Inhibitory transportera kationów organicznych 2 (OCT2)
• Inhibitory transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), np.:
  • Ranolazyna
  • Wandetanib
  • Dolutegrawir
  • Cymetydyna

Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku konieczności ich zastosowania należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, odpowiednie dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz ewentualne modyfikacje leczenia cukrzycy.⁶

Istotne są również interakcje z lekami o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej, takimi jak:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo lub miejscowo)
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
• Diuretyki

Podczas stosowania wymienionych leków konieczne jest częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku terapii. W razie potrzeby należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego zarówno w trakcie leczenia tymi produktami, jak i podczas ich odstawiania.⁷

Z kolei inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi, co może wymagać dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego podczas ich stosowania lub odstawiania.⁸

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Badania in vitro oraz dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest stosunkowo niskie.⁹

Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm ma niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Jednak u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) metabolizm może mieć większe znaczenie w eliminacji sytagliptyny. W związku z tym silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę sytagliptyny u tych pacjentów.¹⁰

Badania transportu leku in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny za pośrednictwem OAT3 był hamowany przez probenecyd w warunkach in vitro, jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji jest oceniane jako niewielkie. Nie przeprowadzono badań wpływu inhibitorów OAT3 w warunkach in vivo.¹¹

W przypadku cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, przeprowadzono badanie oceniające jej wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny (100 mg w pojedynczej dawce doustnej) i cyklosporyny (600 mg w pojedynczej dawce doustnej) zwiększało wartość AUC oraz Cₘₐₓ sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Zmiany te nie zostały uznane za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy oczekiwać istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹²

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna: Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. Podczas 10-dniowego jednoczesnego stosowania digoksyny (0,25 mg) i sytagliptyny (100 mg na dobę) osoczowe AUC digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a wartości Cₘₐₓ o 18%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki digoksyny, jednak u pacjentów z grupy ryzyka zatrucia digoksyną należy prowadzić odpowiednie monitorowanie podczas jednoczesnego stosowania obu leków.¹³

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, co wskazuje na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p in vivo.¹⁴

Interakcje produktu Sademlip z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas leczenia preparatem Sademlip stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia pacjenta. Alkohol może istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej – rzadkiego, ale bardzo poważnego powikłania związanego ze stosowaniem metforminy, jednego z głównych składników leku Sademlip.¹⁵

Mechanizm interakcji polega na tym, że alkohol:

• Hamuje glukoneogenezę wątrobową, co może zwiększać ryzyko hipoglikemii
• Zwiększa produkcję mleczanów w organizmie
• Upośledza metabolizm mleczanów w wątrobie
• Konkuruje z metforminą o metabolizm w wątrobie

Ryzyko kwasicy mleczanowej jest szczególnie wysokie u pacjentów z:

• Niedożywieniem
• Głodzeniem – np. podczas dłuższych przerw w przyjmowaniu posiłków
• Zaburzeniami czynności wątroby – zarówno wcześniej istniejącymi, jak i wywołanymi przez alkohol

Z uwagi na powyższe, pacjenci przyjmujący Sademlip powinni być poinformowani o konieczności całkowitego unikania alkoholu lub znacznego ograniczenia jego spożycia. Należy podkreślić, że nawet jednorazowe spożycie większej ilości alkoholu podczas leczenia tym lekiem może prowadzić do niebezpiecznych konsekwencji zdrowotnych.

Najważniejsze interakcje lekowe preparatu Sademlip