Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna, będąca składnikiem aktywnym produktu leczniczego Roswera, wchodzi w interakcje z różnymi lekami, co może prowadzić do istotnych klinicznie następstw. Interakcje te wynikają głównie z wpływu na białka transportujące oraz mechanizmów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.¹

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla takich białek transportujących jak wątrobowy transporter wychwytujący OATP1B1 oraz transporter wypływu odkomórkowego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami tych białek transportujących może znacząco zwiększyć stężenie rozuwastatyny w osoczu, co prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii.²

Interakcje ze szczególnymi lekami

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników. Należy podkreślić, że rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę. Warto zauważyć, że jednoczesne stosowanie tych leków nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteazy

Interakcje z inhibitorami proteazy mogą prowadzić do znaczącego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. Chociaż dokładny mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg z lekiem złożonym zawierającym 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru, powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteazy jest możliwe po dokładnej analizie i odpowiednim dostosowaniu dawki.⁴

Gemfibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Nie przewiduje się istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Szczególnie ważne jest, że jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (w tym rozuwastatyny) z gemfibrozylem, fenofibratem lub innymi fibratami oraz niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce ≥1 g/dobę zwiększa ryzyko miopatii. Jednoczesne stosowanie fibratów z rozuwastatyną w dawce 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów wymagających terapii skojarzonej należy rozpoczynać leczenie rozuwastatyną od dawki 5 mg.⁵

Ezetymib

Przy jednoczesnym stosowaniu 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu obserwowano 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Istnieje możliwość interakcji farmakodynamicznej między tymi lekami pod względem występowania działań niepożądanych.⁶

Leki przeciw nadkwaśności

Zawiesiny zmniejszające kwaśność soku żołądkowego, zawierające wodorotlenek glinu i magnezu, podawane jednocześnie z rozuwastatyną, powodują zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniej nasilony, gdy leki zobojętniające są przyjmowane 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało dokładnie zbadane.⁷

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i maksymalnego stężenia (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego wskutek działania erytromycyny.⁸

Enzymy układu cytochromu P450

Badania in vivo oraz in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie wykazuje działania hamującego ani pobudzającego względem izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tych względów interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 są mało prawdopodobne. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).⁹

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, co zwiększa ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy.¹⁰

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie antagonistów witaminy K (np. warfarynę lub inne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Roswera może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich przypadkach należy odpowiednio monitorować wartość INR.¹¹

Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Te zmiany należy uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć podobnych efektów. Warto jednak zauważyć, że taka kombinacja była dobrze tolerowana przez wiele pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych.¹²

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może się zwiększać podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn, w tym rozuwastatyny. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany. Odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie leków. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego o ogólnym działaniu jest konieczne, należy przerwać leczenie rozuwastatyną na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.¹³

Dostosowanie dawki rozuwastatyny w przypadku interakcji

Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami zwiększającymi ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawkowanie:

• Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę.¹⁴
• Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby spodziewana ekspozycja nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny bez interakcji.¹⁵
• Przykładowo: dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka rozuwastatyny 10 mg przy jednoczesnym podawaniu połączenia atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).¹⁶
• Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.¹⁷

Interakcje produktu leczniczego Roswera z alkoholem

Chociaż bezpośrednie dane dotyczące interakcji rozuwastatyny z alkoholem nie są zawarte w charakterystyce produktu leczniczego, należy zwrócić uwagę na potencjalne zagrożenia wynikające z takiego połączenia. Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy leków i teoretycznie może zmieniać farmakokinetykę rozuwastatyny. Dodatkowo, zarówno alkohol, jak i rozuwastatyna mogą wpływać na funkcję wątroby, co stwarza potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie lub ograniczenie spożycia alkoholu podczas stosowania rozuwastatyny, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji wątroby. Regularne spożywanie alkoholu może obniżać skuteczność terapii hipolipemizującej.

Tabela interakcji lekowych rozuwastatyny

Następujące produkty lecznicze nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:¹⁸

• Aleglitazar 0,3 mg (przez 7 dni)
• Fenofibrat 67 mg (trzy razy/dobę, przez 7 dni)
• Flukonazol 200 mg (raz/dobę, przez 11 dni)
• Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg (dwa razy/dobę, przez 8 dni)
• Ketokonazol 200 mg (dwa razy/dobę, przez 7 dni)
• Ryfampina 450 mg (raz/dobę, przez 7 dni)
• Sylimaryna 140 mg (trzy razy/dobę, przez 5 dni)

Rozuwastatyna nie ma także klinicznie istotnego wpływu na digoksynę, co sugeruje brak znaczących interakcji z tym lekiem stosowanym w terapii chorób serca.¹⁹