Właściwości farmakodynamiczne
Roswera 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07), które stanowią ważną grupę leków hipolipemizujących stosowanych w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. ¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który odgrywa kluczową rolę w biosyntezie cholesterolu, ograniczając przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz katabolizmu lipoprotein LDL. ²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co w konsekwencji prowadzi do nasilenia wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie lipoprotein VLDL w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL w krwiobiegu. ³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując:

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu ⁴
• Redukcję stężenia cholesterolu całkowitego ⁵
• Obniżenie stężenia triglicerydów ⁶
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu ⁷
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG ⁸
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I ⁹

Ponadto rozuwastatyna korzystnie wpływa na wskaźniki aterogenne, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I. ¹⁰

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny na profil lipidowy wykazuje zależność od zastosowanej dawki, co przedstawia poniższa tabela:

Działanie lecznicze rozuwastatyny rozwija się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi jest osiągane w ciągu 2 tygodni terapii. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii. ¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w leczeniu hipercholesterolemii u szerokiego spektrum pacjentów dorosłych, niezależnie od płci, wieku, rasy czy obecności chorób współistniejących, takich jak cukrzyca. Jej działanie jest potwierdzone również u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią. ¹²

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, umożliwiając osiągnięcie celów terapeutycznych zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS). Przy zastosowaniu dawki 10 mg około 80% pacjentów osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l. <sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (13

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 80 mg w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%, a cel terapeutyczny (LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów. <sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 14

W przypadku pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 40 mg. W tej populacji odnotowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%. ¹⁵

Leczenie skojarzone

Z badań klinicznych wynika, że równoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność redukcji stężenia triglicerydów, natomiast stosowanie w skojarzeniu z niacyną wzmacnia efekt zwiększania stężenia HDL-C. ¹⁶

Badanie METEOR

W badaniu METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo) oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic szyjnych u 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (ryzyko Framingham <10% w ciągu 10 lat), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg lub placebo przez 2 lata. <sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 17

Rozuwastatyna istotnie spowalniała progresję maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001] w porównaniu do placebo. Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)]. <sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p18

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Dodatkowo, populacja badania METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. ¹⁹

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 osób: mężczyzn ≥50 lat i kobiet ≥60 lat. Uczestnicy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901) przez średnio 2 lata. ²⁰

W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. <sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p21

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wynik na skali ryzyka Framingham >20%, 1558 uczestników) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie stosującej rozuwastatynę. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wyniosło 8,8 na 1000 pacjento-lat, przy braku wpływu na całkowitą śmiertelność (p=0,193). ²²

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem na skali SCORE ≥5% (9302 uczestników), gdzie wykazano istotną redukcję ryzyka złożonego punktu końcowego (p=0,0003) przy bezwzględnym zmniejszeniu ryzyka o 5,1 na 1000 pacjento-lat i braku wpływu na całkowitą śmiertelność (p=0,076). ²³

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. ²⁴

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo) ²⁵
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo) ²⁶
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo) ²⁷

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej przy stosowaniu placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo) ²⁸
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo) ²⁹
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo) ³⁰
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo) ³¹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży oceniano w kilku badaniach klinicznych:

W 12-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wzięło udział 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (faza rozwoju płciowego II-V wg skali Tannera, u dziewcząt co najmniej rok po pierwszej miesiączce), którym podawano rozuwastatynę w dawkach 5 mg, 10 mg lub 20 mg albo placebo. Następnie w 40-tygodniowej fazie otwartej wszyscy pacjenci (n=173) otrzymywali rozuwastatynę w schemacie stopniowego zwiększania dawki. ³²

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a rozkład faz rozwoju płciowego wg skali Tannera przedstawiał się następująco: faza II – 17%, faza III – 18%, faza IV – 40%, faza V – 25%. ³³

W fazie kontrolowanej placebo rozuwastatyna wykazała zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL:

• 5 mg – zmniejszenie o 38,3% ³⁴
• 10 mg – zmniejszenie o 44,6% ³⁵
• 20 mg – zmniejszenie o 50,0% ³⁶

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania z stopniowym zwiększaniem dawki do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. ³⁷

W 52-tygodniowej obserwacji nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową. ³⁸

W kolejnym 2-letnim, otwartym badaniu klinicznym z dostosowywaniem dawki do dawki docelowej, uczestniczyło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczęli od dawki 5 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do:

• maksymalnie 10 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) <sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 39
• maksymalnie 20 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) ⁴⁰

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych zmiana ta wyniosła:

• -43% u pacjentów w wieku 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) ⁴¹
• -45% u pacjentów w wieku 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl) ⁴²
• -35% u pacjentów w wieku 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl) <sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 43

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg osiągnięto statystycznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych także dla innych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB oraz ApoB/ApoA-1, wszystkie w kierunku korzystnym dla profilu lipidowego. Efekty te utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania. ⁴⁴

Podobnie jak w pierwszym badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, indeks BMI i dojrzałość płciową. ⁴⁵

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym cross-over. W badaniu uczestniczyło 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo. ⁴⁶

Protokół badania obejmował:

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzania diety, z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg ⁴⁷
• Fazę cross-over składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzonego lub następującego po 6-tygodniowym okresie stosowania placebo ⁴⁸
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg ⁴⁹

Pacjenci przyjmujący ezetymib lub poddawani aferezie w momencie rozpoczęcia badania kontynuowali to leczenie przez cały okres badania. ⁵⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo obserwowano istotne statystycznie (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). ⁵¹

Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003) ⁵²
• Cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003) ⁵³
• ApoB (17,1%, p=0,024) ⁵⁴

Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1. ⁵⁵

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. ⁵⁶

U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia. ⁵⁷

W badaniu otwartym, z wymuszonym zwiększaniem dawki, u 9 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%. ⁵⁸

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg następujące procentowe zmniejszenia stężeń względem wartości wyjściowych:

• LDL-C: 21,0% ⁵⁹
• Cholesterolu całkowitego: 19,2% ⁶⁰
• Cholesterolu nie-HDL: 21,0% ⁶¹