Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oznaczonej kodem ATC: C10AA07. Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz wielokierunkowym wpływem na parametry lipidowe, co przekłada się na jego skuteczność kliniczną w różnych grupach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu limitującego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, gdzie lek wywiera swój podstawowy efekt terapeutyczny. Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:²

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• Hamowanie wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący zarówno redukcję frakcji aterogennych, jak i wzrost stężenia frakcji ochronnych. Do najważniejszych efektów farmakodynamicznych rozuwastatyny należy:⁴

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Redukcja stężenia cholesterolu całkowitego
• Obniżenie poziomu triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I
• Korzystna modulacja wskaźników lipidowych: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I⁵

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem i stabilnym utrzymywaniem się efektu. Efekt leczniczy jest zauważalny już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w okresie 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie rozwija się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w długoterminowej terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w populacji ogólnej

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią, niezależnie od współistniejącej hipertriglicerydemii. Co istotne, skuteczność leku nie jest zależna od rasy, płci, wieku czy występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Badania kliniczne fazy III dostarczyły dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (8

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, stosując protokół wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy i osiąganie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) zaobserwowano znaczącą redukcję stężenia LDL-C o 53%. Istotnym wynikiem było osiągnięcie stężenia LDL-C <3 mmol/l (cel terapeutyczny wg zaleceń EAS) przez 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 9

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji średnia redukcja stężenia LDL-C wyniosła 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem wzmacnia skuteczność redukcji stężenia triglicerydów, natomiast połączenie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.¹¹

Wpływ na rozwój miażdżycy – badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR, kontrolowanym placebo, oceniono wpływ rozuwastatyny na rozwój miażdżycy podklinicznej. Do badania włączono 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT – Carotid Intima Media Thickness).

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Wykazano, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL- C 4,0 mml/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych [ang. Carotid Intima Media Thickness – CIMT]) do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p12

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.¹³

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe – badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) analizowano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestników randomizowano do grupy przyjmującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną odnotowano znaczącą redukcję stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p14

Analizy post-hoc w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały istotne korzyści kliniczne:

1. W podgrupie pacjentów z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka Framingham >20% (1558 uczestników) zaobserwowano znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat.¹⁵
2. W podgrupie wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat.¹⁶

W obu analizowanych podgrupach wysokiego ryzyka, całkowita śmiertelność pozostała bez istotnych zmian (p=0,193 dla grupy Framingham >20% i p=0,076 dla grupy SCORE ≥5%).¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do przerwania terapii, były:¹⁸

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:¹⁹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) oraz w następującej po nim 40-tygodniowej, otwartej fazie badania z eskalacją dawki (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt).²⁰

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W fazie z podwójnym zaślepieniem podawano im 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.²¹

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7% redukcją w grupie placebo.²²

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania z eskalacją dawki rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny w postaci stężenia cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²³

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁴

W innym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawki do dawki docelowej, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera), wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) można było zwiększyć dawkę maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 25

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wynosiło:<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 26

• -43% w grupie wiekowej 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie wiekowej 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie wiekowej 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych szeregu drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym poprawę profilu lipidowego, a efekty utrzymywały się przez 2 lata.²⁷

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁸

Badania u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. W badaniu uczestniczyło 14 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.²⁹

Protokół badania obejmował:³⁰

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg
• Fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Wystąpiła również statystycznie istotna redukcja innych parametrów lipidowych:³¹

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)
• Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1

Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL-C utrzymywał się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³²

W rozszerzonym, otwartym leczeniu u 9 z tych pacjentów, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³³

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, które objęło 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenia wartości parametrów lipidowych względem wartości wyjściowych:³⁴

• Stężenie LDL-C obniżyło się o 21,0%
• Stężenie cholesterolu całkowitego zmniejszyło się o 19,2%
• Stężenie cholesterolu nie-HDL obniżyło się o 21,0%

Wartości te były spójne z rezultatami obserwowanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁵