Właściwości farmakokinetyczne leku Ramizek Plus

Ramizek Plus to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych leku.

Bisoprolol – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi około 85-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność bisoprololu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu 2-3 godzin po podaniu. U zdrowych ochotników przyjmujących 10 mg bisoprololu fumaranu na czczo średnie maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło około 31,86 ng/ml i było osiągane po około 2 godzinach. Warto zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach są wysoce zależne od pH i mogą ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależne od pH i może się zmieniać.”>1}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu – około 30%, przy stosunku metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynoszącym 1:1. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim zakresie przenika przez łożysko. Lek przenika przez barierę krew-mózg tylko w niewielkim stopniu w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami, takimi jak metoprolol i propranolol.²

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W jego metabolizmie wykryto wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Lek metabolizowany jest głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) do nieczynnych metabolitów, a także przez CYP2D6, choć ten drugi szlak wydaje się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Warto podkreślić, że u człowieka te 3 metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Bisoprolol nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie.³

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równorzędnymi drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej. Należy zaznaczyć, że okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza może ulec wydłużeniu w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (do około 18 godzin) lub z marskością wątroby (do około 13 godzin).⁴

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i jest niezależna od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.⁵

Farmakokinetyka bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania parametrów farmakokinetycznych przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały że okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny. Maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 μg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników było to 36 μg/l. Należy jednak podkreślić, że ta różnica nie prowadziła do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu trwającym 12 tygodni monitorowano pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia. Porównanie parametrów farmakokinetycznych z grupą kontrolną zdrowych ochotników wykazało, że okres półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) był znacząco wydłużony w dniach bez dializy. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było prawie równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Obserwowano także dodatnią korelację pomiędzy klirensem bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) a klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.⁷

Osoby w podeszłym wieku – bisoprolol

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się do poziomu istotnego klinicznie u osób w podeszłym wieku. Z tego względu dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca – bisoprolol

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.⁹

Ramipryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i osiąga stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się w istotnym stopniu w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.¹⁰

Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹¹

Dystrybucja ramiprylu

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny (ACE) z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa – około 500 l.¹²

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przez karboksyloesterazy. Ponadto, ramipryl metabolizowany jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wszystkie te metabolity poza ramipryltem są nieaktywne.¹³

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i (lub) o leku niewchłoniętym. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.¹⁴

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:

• Początkowa, szybka faza (dystrybucja): okres półtrwania wynosi 2-4 godziny
• Pozorna faza eliminacji: okres półtrwania wynosi 9-18 godzin
• Końcowa faza eliminacji: okres półtrwania wydłużony, wynosi >50 godzin

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. ^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.”>15}

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Obserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, była ona jednak zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁷

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, a stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się u tych pacjentów. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – ramipryl

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁹

Laktacja – ramipryl

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest jednak znany.²⁰

Osoby w podeszłym wieku – ramipryl

Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Także odzysk z moczu nie różnił się od tego u młodszych ochotników. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zasadniczo podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).²¹

Dzieci i młodzież – ramipryl

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.<sup data-drug="Ramizek Plus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 22

Pacjenci z niewydolnością serca – ramipryl

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h; T1/2 wynosił 2,4 ±
1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; T1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.²³

U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że w przypadku tych pacjentów odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²⁴

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.²⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych bisoprololu i ramiprylu