Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Charakterystyka farmakokinetyczna pregabaliny wykazuje podobieństwo zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym, co wskazuje na stabilność profilu farmakokinetycznego leku w różnych populacjach klinicznych.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, pozostając niezależna od wielkości zastosowanej dawki. Stan stacjonarny stężenia leku we krwi zostaje osiągnięty w okresie od 24 do 48 godzin po rozpoczęciu regularnego podawania.²

Pokarm wpływa na parametry wchłaniania pregabaliny, zmniejszając szybkość tego procesu. Podanie leku podczas posiłku skutkuje zmniejszeniem wartości Cmax o około 25-30% oraz wydłużeniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny z pokarmem nie wpływa w sposób istotny klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja

Badania przedkliniczne potwierdziły, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Substancja przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak wiązania pregabaliny z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Metabolizm

Pregabalina podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim w stopniu nieistotnym klinicznie. Badania z zastosowaniem pregabaliny znakowanej radioaktywnie wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Głównym metabolitem obecnym w moczu jest N-metylowa pochodna pregabaliny, stanowiąca zaledwie 0,9% podanej dawki. Istotne jest, że w badaniach przedklinicznych nie stwierdzono racemizacji pregabaliny z enancjomeru S do enancjomeru R.⁵

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny pozostają w ścisłej korelacji z klirensem kreatyniny, co ma szczególne znaczenie dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych zabiegom hemodializy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%, co uzasadnia podanie dawki dodatkowej po zabiegu.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie zalecanych dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny ma charakter liniowy. Międzyosobnicze różnice w parametrach farmakokinetycznych są stosunkowo niewielkie (poniżej 20%). Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.⁸

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Dane z badań klinicznych wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że dostosowanie dawki w zależności od płci nie jest konieczne.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co potwierdza, że głównym mechanizmem eliminacji leku jest wydalanie nerkowe. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku, dostosowane do stopnia niewydolności nerek.¹⁰

Podczas zabiegu hemodializy pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu ulega redukcji o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dawki uzupełniającej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej, zaburzenia czynności wątroby nie powinny w sposób znaczący wpływać na stężenia leku w osoczu.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki od 2,5 do 15 mg/kg masy ciała na dobę. Uzyskane dane pozwalają scharakteryzować profil farmakokinetyczny leku w tej populacji pacjentów.¹³

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od przyjęcia leku. Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększeniem dawki we wszystkich grupach wiekowych.¹⁴

U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg zaobserwowano zmniejszenie wartości AUC o około 30% w porównaniu z pacjentami o większej masie ciała. Wynika to z faktu, że klirens pregabaliny skorygowany względem masy ciała jest o 43% większy u pacjentów o masie poniżej 30 kg niż u pacjentów z masą ciała ≥30 kg.¹⁵

Okres półtrwania pregabaliny w fazie eliminacji u dzieci jest krótszy niż u osób dorosłych i wynosi średnio od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁶

Analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny jest istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała stanowi istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te są zbliżone zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁷

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny nie została w pełni określona u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne z fizjologicznym obniżeniem klirensu kreatyniny związanym z procesem starzenia się. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem upośledzenia czynności nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.¹⁹

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) u 10 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja wywiera minimalny wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²⁰

Pregabalina przenika do mleka kobiecego, osiągając stężenie stanowiące średnio około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka przyjmowana przez niemowlę z mlekiem matki (przy założeniu średniego dobowego spożycia mleka 150 mL/kg masy ciała na dobę) w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg na dobę wynosi około 0,31 mg/kg masy ciała na dobę. Przy maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 600 mg na dobę, niemowlę otrzymywałoby około 0,62 mg/kg masy ciała na dobę. Wartości te odpowiadają około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²¹