Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania pregabaliny dostarczają istotnych danych na temat profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem u ludzi. Ocena tych danych jest kluczowa dla określenia potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku Pregabalin Aurovitas.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Ta dobra tolerancja stanowi podstawę dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty te obejmowały zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję. Objawy te były zależne od dawki i pojawiały się przy ekspozycjach przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Wpływ na narząd wzroku

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość zaniku siatkówki. Należy podkreślić, że efekt ten występował tylko przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.⁴

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału teratogennego pregabaliny u myszy, szczurów ani królików. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po podaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co potwierdza względne bezpieczeństwo terapeutycznych dawek pregabaliny.⁶

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów po ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka. Te dane wskazują na potrzebę zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży. ^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność i narządy rozrodcze

Badania wykazały, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. To sugeruje niskie ryzyko zaburzeń płodności przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.⁸

Zaobserwowano również, że niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za bez znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne dla ludzi.⁹

Genotoksyczność

Pregabalina została poddana szeregowi testów genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje potencjału genotoksycznego, co znacząco zwiększa zaufanie do bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹⁰

Karcynogenność

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy, które dostarczyły następujących danych:¹¹

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹²
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹³
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁴

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy, wywołanych przez pregabalinę, wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Istotne jest, że w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi.¹⁵

Dostępne dane nie wskazują na istnienie ryzyka karcynogennego związanego ze stosowaniem pregabaliny u ludzi.¹⁶

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzone badania wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między młodymi a dorosłymi szczurami, jednak młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie pregabaliny.¹⁷

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:¹⁸

• Nadreaktywność – zwiększona reakcja na bodźce i zwiększona aktywność
• Bruksizm – zgrzytanie zębami
• Zmiany we wzrastaniu – przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co wskazuje na potencjalne ryzyko przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne.¹⁹

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten był przemijający – dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny.²⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Całościowa ocena danych z badań przedklinicznych wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa pregabaliny w dawkach terapeutycznych. Większość zaobserwowanych efektów toksycznych występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego. Badania nie wykazały potencjału genotoksycznego ani istotnego ryzyka karcynogennego związanego ze stosowaniem leku u ludzi w zalecanych dawkach terapeutycznych.²¹